“干细胞”一词，如今已是生命科学领域最热门的概念之一。它因具有强大的修复和重建功能，被誉为“万用细胞”。从1908年柏林血液病大会上的一次假说，到1963年造血干细胞的实验证实，再到1981年小鼠胚胎干细胞系的建立、1998年人胚胎干细胞系的问世、2006年诱导多能干细胞（iPS细胞）的突破——干细胞概念的历史，是一部从理论猜想走向分子实证、从伦理争议走向临床转化的百年征程。它横跨发育生物学、血液学、肿瘤学、再生医学等多个领域，深刻重塑了我们对细胞命运、组织稳态和疾病治疗的理解。干细胞概念史，既是人类逐步揭开“细胞如何成为它自己”这一发育生物学核心谜题的思想史，也是再生医学从幻想走向现实的技术史，更是“一个概念如何引发现象级学术浪潮”的典范。

1  前史：从“未分化细胞”假说到造血干细胞的实验证实

干细胞概念的思想源头，可以追溯至19世纪末。1868年，德国生物学家恩斯特·海克尔（Ernst Haeckel）在文献中提出了一种通过产生多种类型的新细胞来修复身体的“未分化细胞”的概念，这大概是最早期的干细胞概念的雏形。

1908年，在柏林举行的一次血液病大会上，俄国组织学家亚历山大·马科斯莫夫（Alexander Maksimov）首次正式提出了“干细胞”这一假说概念。他推测，在骨髓中存在一种能够产生各种血细胞的原始细胞。这一假说在当时缺乏实验证据支撑，却为后来的研究指明了方向。

然而，真正实验上为干细胞概念提供证据，要等到近半个世纪之后。1945年，人们才真正找到了真实的造血干细胞。1957年，美国华盛顿大学的多纳尔·托马斯（Edward Donnall Thomas）医生采用骨髓进行骨髓移植，治疗难治性白血病。同年，他完成了首例成功的人体骨髓移植——将一名白血病患者与其同卵双胞胎之间的骨髓进行移植。这一技术的发现，使多纳尔·托马斯后来荣获了诺贝尔奖。

1963年，加拿大研究员欧内斯特·麦卡洛克（Ernest A. McCulloch）和詹姆斯·蒂尔（James E. Till）首次通过实验证实了干细胞的存在。他们发现有限数目的骨髓细胞能够在接受放疗的宿主脾脏中产生类红细胞和髓样细胞的克隆集落，这是第一次证实造血干细胞的存在。他们的工作表明，这些细胞既能够自我更新（产生与自己相同的子细胞），又能够分化为多种血细胞类型——这正是“干细胞”定义的核心要素。麦卡洛克和蒂尔的实验奠定了现代干细胞研究的实验基础。

此后几十年间，科学家陆续在其他器官中发现了成体干细胞，如小肠、皮肤等。这些发现表明，干细胞广泛存在于成体组织中，负责维持组织的日常更新和损伤修复。造血干细胞移植也逐渐从实验走向临床，成为治疗恶性血液病、敏感实体瘤、免疫功能异常及某些遗传性疾病的有效方法。

这一时期，干细胞概念的核心特征——自我更新与多向分化潜能——被正式确立。科学界公认的干细胞定义是：干细胞是一类可以自我更新，同时在特定条件下可以分化成不同类型功能细胞的细胞。

2  概念扩展：胚胎干细胞的发现与“全能性”的认知

如果说成体干细胞回答了“组织如何维持稳态”，那么胚胎干细胞则追问了一个更根本的问题：一个受精卵如何发育出全身数百种细胞类型？

1970年，从畸胎瘤中建立的胚胎瘤细胞系提供了最早的“多能性”细胞模型。1981年，英国科学家马丁·埃文斯（Martin Evans）和美国科学家盖尔·马丁（Gail Martin）几乎同时建立了小鼠胚胎干细胞系。这些细胞来源于早期胚胎的内细胞团，具有在体外无限增殖和分化为三个胚层所有细胞类型的潜能。这一突破使科学家首次能够在培养皿中研究哺乳动物的早期发育过程。埃文斯也因此与另外两位科学家共同获得了2007年的诺贝尔生理学或医学奖。

1998年，美国威斯康星大学的詹姆斯·汤姆森（James Thomson）在《科学》杂志上报道了首次成功建立人胚胎干细胞系-3。人胚胎干细胞可以分化成人体任何一种细胞——神经、心肌、造血、肝脏、胰腺等，为多种困扰人类的疾病提供了全新疗法。这一研究立即引起科学界的巨大轰动，开创了干细胞研究的全球浪潮。

然而，人胚胎干细胞研究从一诞生就伴随着激烈的伦理争议。获取胚胎干细胞需要破坏早期胚胎，这一做法引发了关于“生命何时开始”的深刻道德争论。在美国，围绕胚胎干细胞研究的政策之争持续了数十年——从小布什总统否决相关法案，到奥巴马政府放宽限制，再到特朗普政府再次收紧联邦资助--。这场争论催生了“胚胎干细胞的伦理困境”这一概念，也成为推动科学家寻找替代方案的重要动力。

3  概念嬗变：iPS细胞与重编程革命

正是在伦理争议和技术瓶颈的双重压力下，日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）做出了一个大胆的假设：是否有可能将已经分化的体细胞“逆转”回多能状态？这一思想可以追溯至1962年约翰·戈登（John Gurdon）的经典工作——他用青蛙成熟的肠细胞核移植到去核的卵细胞中，培育出了蝌蚪，首次证明了分化细胞的基因组仍然保留了发育成完整个体的潜能。

2006年，山中伸弥及其团队在《细胞》杂志上发表了里程碑式的论文。他们发现，只需向小鼠成纤维细胞中转入四个转录因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc），就能将这些分化细胞重编程为类似胚胎干细胞的多能细胞——这就是“诱导多能干细胞”（iPS细胞）。这“山中四因子”是打开细胞命运逆转之门的钥匙。2007年，他们又成功用人类体细胞制备出了人iPS细胞。

iPS细胞的意义怎么强调都不为过。它从根本上解决了胚胎干细胞面临的伦理困境——无需破坏胚胎即可获得患者特异性的多能干细胞；它为个体化再生医学提供了可能——用患者自身的细胞修复其受损的组织，理论上避免了免疫排斥；它还建立了强大的疾病模型平台——从患者皮肤细胞制备iPS细胞，再分化为疾病相关的细胞类型，在培养皿中“重现”疾病过程，用于机制研究和药物筛选。2012年，山中伸弥与约翰·戈登共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。

iPS细胞的诞生标志着干细胞概念的一次深刻嬗变：细胞分化不再是“不归路”。在适当的分子信号作用下，已经定型的体细胞可以“返老还童”，回到多能的原始状态。这一发现颠覆了发育生物学长期以来的核心教条，开启了“细胞重编程”的新时代。

4  概念深化：间充质干细胞的崛起与多能性的重新定义

在胚胎干细胞和iPS细胞的光环之下，另一类干细胞——间充质干细胞——正在默默崛起，成为临床应用的主力军。

间充质干细胞的研究始于20世纪60年代。前苏联科学家弗里登斯坦（A. J. Friedenstein）团队发现，骨髓中存在一群贴壁生长的细胞，这些细胞能够形成克隆并在体内分化为成骨细胞。这是人类首次意识到骨髓中除了造血干细胞之外，还存在着具有成骨潜能的“多能干细胞”。1974年，他们进一步从骨髓中分离出类似成纤维细胞的细胞，这些细胞能形成克隆并分化为成骨细胞，为后续研究奠定了基础。

自1970年代弗里登斯坦从骨髓中发现间充质干细胞以来，研究者已从多种组织中分离出间充质干细胞，包括肌肉、脐带、肝脏、胎盘、皮肤、羊水、滑膜和牙根等。其中，从骨髓中分离的间充质干细胞在临床试验中的应用最为广泛，其次是脐带和脂肪。

与胚胎干细胞不同，间充质干细胞虽然分化潜能有限（通常被称为“多能”而非“全能”），但具有独特的临床优势：免疫原性低，适合异体移植；易于分离和体外扩增；具有免疫调节和旁分泌功能，不仅能直接分化修复组织，还能通过分泌细胞因子调节微环境、抑制炎症。在已注册的几千项干细胞相关的临床试验中，约80%都与间充质干细胞相关。间充质干细胞的研究经历了六十余年的发展，从实验室走向临床，成为再生医学领域的重要组成部分。

5  当代扩展：从临床应用到政策与伦理

干细胞概念的内涵在21世纪持续扩展，既体现在治疗应用的突破性进展，也体现在监管政策的制度化建设。

帕金森病的细胞替代疗法是干细胞临床应用的最前沿之一。2025年，多项研究取得了令人振奋的进展。Nature同期发表的两项研究证实，多能干细胞分化的多巴胺神经元能够长期存活、功能整合并显著改善病程超过十年患者的运动症状，标志着帕金森病治疗正从对症干预迈向对因修复的全新阶段。美国蓝石治疗公司（BlueRock Therapeutics）已启动针对帕金森病的III期临床试验-。中国跃赛生物开发的UX-DA001产品（人中脑多巴胺能神经前体细胞）也已于2025年初正式启动I期临床试验。

基因编辑与干细胞技术的融合正在开启新的治疗维度。以CRISPR为代表的基因编辑技术与干细胞的结合，使科学家不仅能够“补充”健康细胞，还能够“修复”患者自身的致病基因。先导编辑等新一代基因编辑技术首次用于人类疾病治疗——从患者体内取出血液干细胞，体外进行基因编辑以纠正导致慢性肉芽肿病的突变，再将编辑后的干细胞回输患者体内。这一“基因修复+干细胞移植”的联合策略，为单基因遗传病的根治提供了范式。

干细胞与中医“元气”概念的跨文化对话，是干细胞概念史中一个独特的学术维度。元气禀于先天命门，受后天脾胃之气滋养，经“肾-三焦”通路运行全身，发挥促进生长发育、激发脏腑功能、防御外邪、增强免疫功能、修复损伤组织的生理功能——这与间充质干细胞的生物发育机制高度相似。研究表明，元气与间充质干细胞在生成起源、生成部位、分布途径、衰老凋亡趋势等方面具有高度一致性。有学者提出，干细胞调控的内在基因调控和微环境因子反应模式是元气微观的表现形式之一。这一对话不仅为中医理论的现代阐释提供了新思路，也为现代医学的干细胞研究拓展了文化视野。

在临床应用的浪潮中，监管政策也在同步推进。2025年1月，国家药监局批准我国首款干细胞治疗药品艾米迈托赛注射液上市，标志着我国在干细胞治疗领域取得重大进展-。同年9月，国务院正式公布《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》，这是我国生物医学领域首部全面规范新技术临床研究与转化应用的行政法规，将于2026年5月1日起施行-。与此同时，国家卫健委明确警示：美容院、养生馆等非医疗机构不得开展细胞与基因治疗-。这些政策的出台，标志着干细胞治疗正从“野蛮生长”走向“规范发展”。

6  概念史的启示

从海克尔的“未分化细胞”，到马科斯莫夫的“干细胞”假说，到麦卡洛克和蒂尔的造血干细胞实验证实，到埃文斯和汤姆森的胚胎干细胞，到山中伸弥的iPS细胞，到当代的基因编辑干细胞疗法——干细胞概念的演变跨越了150余年。

这一演变给予我们几点启示：

第一，干细胞概念的核心是“自我更新”与“分化潜能”的辩证统一。一个细胞既能够维持自身（自我更新），又能够产生不同类型的功能细胞（分化），这一双重属性是干细胞区别于所有其他细胞的根本特征。

第二，干细胞概念的突破依赖于技术革命。显微镜与组织学技术使科学家“看见”了造血干细胞；体外培养技术使胚胎干细胞系的建立成为可能；细胞重编程技术（核移植、iPS）颠覆了“分化不可逆”的教条；基因编辑技术正在将干细胞从“替换”推向“修复”。没有技术，就没有概念。

第三，干细胞概念的演变反映了“多能性”概念的不断细化。全能干细胞（受精卵，可发育为完整个体）、多能干细胞（胚胎干细胞、iPS细胞，可分化为三胚层所有细胞类型）、多能干细胞（间充质干细胞，可分化为多种组织细胞）、单能干细胞（成体组织干细胞，仅分化为特定组织细胞）——这一分类体系的建立，使“干细胞”从一个笼统的类别扩展为具有明确谱系和严格定义的层级概念。

第四，干细胞概念的成功在于其“可干预性”。从骨髓移植治疗白血病，到iPS细胞用于疾病模型和药物筛选，再到基因编辑干细胞疗法进入临床试验，干细胞概念的每一个深化都带来了新的治疗范式。概念不仅解释现象，更指导行动。

今天，“干细胞”已从一个血液学家猜想中的“原始细胞”，演变为再生医学的核心基石。从造血干细胞移植到间充质干细胞治疗，从iPS细胞疾病模型到基因编辑干细胞疗法，从帕金森病的细胞替代到脊髓损伤的神经修复，干细胞概念的内涵和外延在持续扩展。

干细胞概念的历史告诉我们，细胞命运并非不可逆转。在适当的信号引导下，已经定型的体细胞可以“返老还童”，回到生命的起点；在精心的调控下，多能干细胞可以沿着指定的路径分化，生成任何需要的细胞类型。这种对细胞命运的“编程”与“重编程”能力，正在重塑我们对发育、衰老和疾病的理解。

正如山中伸弥在诺奖演讲中所言：“我们不仅可能用iPS细胞治疗疾病，还可能用它们理解疾病。”干细胞概念的演变，正是人类逐步掌握“细胞命运之笔”的过程。