端粒是什么？它是存在于真核细胞线状染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体，其短重复序列与结合蛋白一起构成了特殊的“帽子”结构，以保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。它可度量生命长度，有人称之为“细胞生命时钟”。如今，我们已非常清楚端粒对生物体衰老的重大意义，然而在多年前被意外发现的它，一度被认为是无用的“垃圾DNA”。那么，人类对它的认识，经历了怎样的一段历程？

端粒的最初发现可以追溯到20世纪30年代，美国遗传学先驱Mc Clintock和Muller在试验中分别发现，玉米与黑腹果蝇的染色体末端非常稳定，不会在断裂后发生融合。Muller取希腊语“telos”（结束）和“meros”（部分），将这一特殊结构命名为“Telomere”。

图1  两位端粒结构的发现者（左图为Barbara McClintock，右图为Hermann Muller）

1961年，一位初出茅庐的青年学者意外发现，细胞在体外培养时只能分裂有限次（50±10次），提出“细胞无法永生”的言论，打破了当时学界普遍认同的“细胞永生”观点。这位青年就是抗衰界的“祖师爷”Hayflick，这让他声名鹊起。

图2  “海夫利克极限”提出者Leonard Hayflick

10年后，美国学者Watson与Olovnikov先后提出的DNA复制不对称性问题，预测每次细胞分裂都会导致一条链上末端的染色体片段丢失，引入了“末端复制问题”。

图3  提出“染色体末端复制问题”的科学家（左为J.D.WATSON，右为A.M.Olovnikov）

在同科学家Gall合作揭示了四膜虫的端粒序列后，美国学者Blackburn又与另一位杰出的女性科研工作者Greider，共同发现端粒酶，让DNA重复序列“接到”染色体末端，延长端粒长度。

端粒酶的发现，让人们有了大胆的猜测，或许端粒是可干预的？这也加速推动了端粒在生物学机制及调控方面发展。

图4  四膜虫端粒序列与端粒酶的发现者（由左到右：Joseph. G. Gall、Elizabeth H. Blackburn、Carol W. Greider）

1990年，Harley、Futcher和Greider三位科学家联手，发现人类成纤维细胞在体外培养时，端粒会随细胞分裂缩短，且短端粒积累最终触发了“海夫利克极限”。

至此，端粒与生命极限算是正式联系在一起，原来这个染色体末端的“帽子”结构，竟是决定生命终点的关键所在。与此同时，这也宣告人类延长端粒的研究大幕被徐徐拉开。

图5  发现成纤维细胞不断分裂中伴随端粒缩短现象的科学家（由左到右：Calvin B. Harley、Bruce Futcher和Carol W. Greider）

1997年，由西班牙著名学者Maria. A. Blasco主导，全球首个端粒酶编辑模型小鼠诞生，且随后被广泛运用于多项研究中。

图6  全球首个端粒酶编辑模型小鼠的缔造者——Maria.A.Blasco

除了开发模型小鼠，人类开始尝试在细胞层面过表达端粒酶，毕竟作为能延长端粒的特殊酶，它真的可能是撬动生命极限的“支点”！1998年，研究人员通过激活人类原代细胞中端粒酶，惊喜发现细胞有了无限复制的潜力，并能保持正常核型。

然仅仅一年后，另一项试验却声称，若细胞内端粒酶与致癌基因被同时激活，细胞就会发生恶性转化（即细胞癌变），且端粒酶过表达一定程度上还促进了细胞癌变。

图7  Andrea Bodnar和Robert A. Weinberg率先尝试在细胞中过表达端粒酶

那么，通过激活端粒酶去延长端粒，究竟是对抗衰老的“纯洁天使”，还是一不留神就促癌的“笑面恶魔”？

针对这一问题，以Blasco教授为代表，一众学者们也开始了探索，发现激活小鼠端粒酶表达后，其健康期、寿命长度都被显著延长，多数与衰老相关疾病的发生也被推迟，并且未发现该基因疗法存在任何负面效果。

尽管如此，过表达端粒酶的基因疗法目前还仅停留在小鼠试验中，未来能否真正大规模应用于临床治疗，满足人类延长端粒、收获更长健康生命期的夙愿，还待更多高等级临床试验论证。

鉴于“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体”这一重要研究成果，2009年，Elizabeth Blackburn、Carol W. Greider以及Jack Szostak三位科学家被授予诺贝尔生理学或医学奖，评委会更是给予端粒“有望揭开衰老与癌症奥秘”的高度评价。

图8  Elizabeth Blackburn、Carol W. Greider和Jack Szostak等被授予2009年诺贝尔生理学或医学奖

荣膺科学界最高嘉奖，不仅是对学者们多年工作成果的肯定，更是让端粒，这个蛰伏在染色体末端的“防磨垫”结构，第一次走进普罗大众们的视野。

但想达到“诺奖期待”并非易事，无论癌症，还是人人无法逃避的衰老，依靠端粒去彻底解答其中困惑，绝无可能仅朝夕之间。

尽管前路漫漫，但端粒研究一如长夜中点点星光，发展势头令人欣喜。如今，已位列“九大衰老标识”宝座的端粒，被发现能驱动或放大其他衰老因素效应，并在反馈机制下，加速自身缩短。

图9  衰老的九大标识，至今仍是衰老研究领域权威

端粒与衰老息息相关，但由于多方面因素（如端粒稳定性）限制，我们不可能在生命初期就拥有一个很长的端粒，且端粒随衰老逐渐缩短，这一客观现实我们也无法改变。虽说衰老是一个“程序化”过程，但这个程序的进程完全可被干预！钟南山院士曾在一次公开讲座中提及，根据端粒学说计算，人类的最长寿命可以达到120岁。然而，距离这一数字，我们仍然还有很长的道路要走。

图9  钟南山院士的一次公开讲座