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清肺排毒汤是由中国中医科学院特聘研究员葛又文根据新冠肺炎的核心病机,结合《伤寒杂病论》中的方剂化裁而成,包括麻杏石甘汤、射干麻黄汤、小柴胡汤、五苓散等。
药物组成:麻黄9g,炙甘草6g,杏仁9g,生石膏15-30g(先煎),桂枝9g,泽泻9g,猪苓9g,白术9g,茯苓15g,柴胡16g,黄芩6g,姜半夏9g,生姜9g,紫菀9g,冬花9g,射干9g,细辛6g,山药12g,枳实6g,陈皮6g,藿香9g。
一、药理研究
据刘斌等对“清肺排毒汤治疗新型冠状病毒肺炎的文献研究”[中医杂志,2021,62(21):1882-1889](图1)结果提示,清肺排毒汤基础研究共有 22 篇文献,该方主要成分包括槲皮素、木犀草素、山柰酚、柚皮素、汉黄芩素等,作用于白细胞介素、丝裂原活化蛋白激酶、肿瘤坏死因子等关键分子,通过影响Toll样受体通路、肿瘤坏死因子信号通路、白细胞介素信号通路等途径,进而发挥免疫调节、抗感染、抑制炎症风暴和多器官保护等作用,在临床中显示出良好的治疗效果和较好的安全性。
图1 清肺排毒汤治疗新型冠状病毒肺炎的理论、基础、临床研究整合示意图
其中,有 7项研究采用了分子对接技术预测得到清肺排毒汤中核心化合物通过与新型冠状病毒 3CL水解酶或血管紧张素转化酶 2 之间的结合,发挥治疗新冠肺炎的作用。1项使用计算机辅助设计的研究发现,清肺排毒汤等中成药对花生四烯酸通路具有潜在抑制作用,可能通过缓解细胞因子风暴抑制新冠肺炎。
其他研究则证明了清肺排毒汤治疗新冠肺炎可能与其对机体的内源性代谢调控及肠道菌群组成调节有关,其抗炎作用与麻杏石甘汤抑制白细胞介素 6(IL-6)的作用相关。清肺排毒汤能有效灭活细胞色素 P4503A,并显著调节其底物药物的药代动力学,有利于其在临床使用中避免潜在的药物相互作用风险。同时,清肺排毒汤对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、普通变形杆菌也具有一定的抑制作用。
此外,2022年发表的药理研究文章有3篇,一是陈桂蓉等发表的“清肺排毒汤对冠状病毒感染Huh7细胞导致的细胞因子风暴相关炎症因子的影响”[中药新药与临床药理,2022,33(8):1063-1070]。采用用人类冠状病毒 229E 株感染 Huh7 细胞,将清肺排毒汤作用细胞72 h后收集培养上清和细胞样本,分别用于检测细胞因子风暴相关炎症因子和病毒载量。结果帮忙,清肺排毒汤对 Huh7 细胞及培养上清中病毒 RNA无明显抑制作用(均为 P>0.05);可使感染了 229E 冠状病毒的 Huh7 细胞分泌的肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素 6(IL-6)、白细胞介素 1β(IL-1β)、干扰素 γ(IFN-γ)、趋化因子配体 2(CCL2)、趋化因子配体 3(CCL3)、趋化因子配体 5(CCL5)、干扰素诱导蛋白 10(IP-10)mRNA 的表达降低(P<0.05,P<0.01),但对CCL2、CCL3、CCL5 mRNA 的抑制效果较弱;对细胞培养上清液中的 TNF-α、IL-6、IL-1β、IFN-γ 蛋白水平均有抑制作用(P<0.05,P<0.01)。提示清肺排毒汤可能不是主要通过抑制炎细胞趋化因子和病毒复制起作用,而是主要通过抑制细胞因子风暴相关的炎症因子起作用。
二是邱爱珠等发表的“清肺排毒汤对脂多糖诱导急性肺损伤小鼠的作用机制研究”[湖南中医杂志,2022,38(12):142-146],结果与模型组比较,治疗组肺组织结构破坏程度减轻,肺泡间隔厚度变小,充血水肿有所缓解。与模型组比较,治疗组肺组织W/D降低,1L-1β、TNF-α水平下降,1L-10水平上升,差异均有统计学意义(P<0.05)。提示清肺排毒汤可能通过调节相关炎性因子表达,减轻炎性反应及肺水肿,对LPS诱导的急性肺损伤起到保护作用。
三是金冠男等发表的“基于网络药理学和分子对接技术分析黄芩在清肺排毒汤治疗新型冠状病毒肺炎中的作用机制”[名医,2022,(13):39-41]。以网络药理学和分子对接技术为基础进行研究,以期掌握黄芩的主要成分,进而分析黄芩作用靶点、筛选新冠肺炎靶点,并分析预测在治疗COVID-19过程中黄芩潜在靶点;利用蛋白-蛋白互作网络,分析化合物的作用靶点,掌握黄芩在COVID-19治疗过程中的具体作用;通过基因本体(GO)富集分析和京都基因和基因组数据库(KEGG)通路分析探讨黄芩的作用机制。结果发现,在对COVID-19进行治疗的过程中,黄芩的活性化合物共36个,黄芩治疗COVID-19的作用靶点为251个;利用R软件绘制黄芩对活性化合物进行调节时的靶点,发现利用黄芩治疗COVID-19时,其有18个共同作用靶点;利用GO富集分析、KEGG通路分析,确定了在治疗COVID-19过程中,黄芩的作用机理与脂多糖反应、调控凋亡信号通路、应答氧化应激反应等有密切联系。KEGG通路富集分析结果发现,黄芩对晚期糖基化终末产物及其受体(AGE-RAGE)信号通路等有一定作用。结论:在对COVID-19进行治疗的过程中,黄芩可以作用在多靶点、多条信号通路,对保证COVID-19治疗效果有积极作用。
二、临床试验
王钰等进行了“清肺排毒汤联合西医治疗新型冠状病毒肺炎临床疗效的Meta分析”(中国免疫学杂志,网络首发时间:2022-09-30 19:42:26),主要通过对 COVID-19 患者的治疗总有效率、CT 好转率、核酸转阴时间、住院时间和不良反应发生率这 5 个结局指标进行 Meta 分析。结果显示,清肺排毒汤联合治疗在改善患者的总有效率、CT 好转率、核酸转阴时间、住院时间等疗效评价方面均优于对照组,具有统计学差异。提示清肺排毒汤联合治疗 COVID-19 在诸多方面要优于西药。
在安全性评价方面,纳入的 6篇文献中,有5篇文献提出了不良反应,结果显示清肺排毒汤联合治疗较对照组的发生率低,具有统计学差异,表明中药的安全性相对更高。此外,相关文献表明[19],中医治疗 COVID-19 的另一个优点是,使用中药治疗 COVID-19 的复发率低于使用西药时的复发率。现代药理学表明清肺排毒汤具有抗病毒、抗炎、免疫调节和解热的多种功能,且临床证明它对 COVID-19有良好的作用。
但是,相关研究存在一定局限:首先,本文涉及的 6 篇文献[1-6]均没有提供随机序列生成产生方法以及分配方案隐藏,其次,由于 COVID-19 为国际突发公共卫生事件,6 篇文献的实施者、参与者均未使用盲法,可能会影响结果的可靠性。再次,在异质性方面,核酸转阴天数和住院天数纳入文献的总体异质性较高。其中核酸转阴天数的异质性主要来源于 1 篇文献的清肺排毒汤加减有关,剔除分析后Ⅰ2 降低为 6%;对于住院天数,进行亚组分析后结果表明异质性主要来源于干预时间 11-20d 组。最后,目前针对清肺排毒汤联合治疗 COVID-19 的高质量的文献尚缺,需要更多高质量的临床试验来证实其疗效,使研究结果更加客观。
不过,值得指出的是,本文没有纳入国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院李静教授团队的成果,即2021年2月28日发表于Phytomedcine的《Association between use of Qingfei Paidu Tang and mortality in hospitalized patients with COVD-19:A national retrospective reaistry study》。该文纳入的总样本量为8939例新冠肺炎患者,是2020年1月到5月国内15家医院的新冠肺炎患者的数据。
这一研究采用“倾向性评分分析”方法,使治疗组和对照组患者的主要临床特征达到基本一致。其中,29%接受了“清肺排毒汤”治疗(死亡率为1.2%),未接受“清肺排毒汤”治疗的患者院内死亡率为4.8%。在报道中,李静表示:“我们针对可能有效治疗新冠肺炎的多种药物进行了评价,既包括中药也包括西药。而‘清肺排毒汤’是唯一一个显示明确降低死亡率的药物。”
三、处方来源
2020年3月21日,《人民日报》社主任记者王君平的文章《抗疫,中医药添加新力量》(13版),描述了“清肺排毒汤”的诞生过程:
1月20日,国家中医药管理局副局长王志勇告诉葛又文,正在收集有关中医方剂,请他尽快研究并提出相应方案。葛又文判定新冠肺炎主要是因寒湿而起的寒湿疫,依据前期有关资料,综合分析本次疫情特点,统筹考虑汉代张仲景《伤寒杂病论》经典医籍里的处方,很快,在1月26日中午,葛又文就把拟好的处方递交给王志勇。北京中医药大学副校长王伟教授看到葛又文拟好的方剂和方解说,这个处方融会贯通、古方新用、创新组合。
当天下午,在中国中医科学院会议室,中国工程院院士、中央文史馆馆员王永炎指出:传染病一直是以温病为主,而新冠肺炎是“寒湿疫”,是对中医药的大考。在武汉抗疫一线,中国科学院院士、中国中医科学院首席研究员仝小林通过接诊患者,同样认为新冠肺炎为“寒湿疫”。国医大师、中国中医科学院广安门医院主任医师薛伯寿一直关注新冠肺炎的防控和救治,再次建议将“湿疫”改为“寒湿疫”。
葛又文的处方与多位专家对疫病的判断和思路不谋而合。中医药管理局科技攻关组和专家判定:此方可用。1月27日起,山西等4省率先试用,很快证明有效率极高。2月6日,国家中医药管理局科技攻关组公布清肺排毒汤前期临床观察结果,并同时向全社会公布了处方和用法。国家卫生健康委办公厅和国家中医药管理局办公室联合发文,推荐治疗新冠肺炎中使用清肺排毒汤。
要说国内中医药专家如云,国家中医药管理局领导为何让葛又文出方子?目前信息有限,不好判断。或许,国家中医药管理局已征集到了若干方子,葛又文恰好有机会献方,因最被多数专家所认可而入选。
此后,“清肺排毒汤”一路高歌,在第六版到第十版国家诊疗方案中,“清肺排毒汤”是唯一一个治疗轻型、普通型、重型和危重型患者的通用方剂,在全国28个省(区、市)得到广泛使用,也是湖北、武汉抗疫主战场,以及援助国际抗疫和治疗输入性病例使用量最大、效果最好的中药方剂。因此,葛又文也获得了相应的名誉,他于2021年12月15日入选全国科技系统抗击新冠肺炎疫情先进个人拟表彰名单;2022年4月15日,专利“一种治疗新型冠状病毒感染的肺炎的中药复方及其应用”入选第二十三届中国专利奖评选;2022年8月,获得第二十三届中国专利奖银奖。
关于葛又文的身份也成为人们关注的目标。据相关报道,葛在拟出这药方时,尚未获取执业医师资格证。人们发现,2020年6月15日,北京市中医管理局在发布的《关于公示2018年北京市中医医术确有专长人员医师资格考核合格名单的公告》中,公布了葛又文先生于2019年11月通过了中医医术确有专长人员医师资格考核。这意味着,葛又文在为国家治疗新冠肺炎拟方时还是尚未获取执业医师资格证的民间中医。
有老中医评论道,“10克左右的药量,没有君臣佐使之分。只是搜集了4个古方,小心翼翼组合在一起,战战兢兢的药量。一看就知道是自学成才。”这个方子,一是药味太多,虽号称通治,不利于新药开发;二是面面俱到,缺乏针对性,有悖于张仲景辨证论治原则;三是方子太大,尤其是病情千差万别,不免资源浪费。但“时势造英雄”,葛又文是这场大疫中涌现出来的新生事物,是民间中医的骄傲。
参考文献
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