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[转载]中医药防治肝癌的传承创新

已有 660 次阅读 2022-9-25 17:04 |个人分类:肝病手记|系统分类:科研笔记|文章来源:转载

资料来源:李瀚旻.中医药防治肝癌的传承创新[J].中西医结合肝病杂志,2022,32(8):677-682,693.

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作者简介:李瀚旻,医学博士,主任医师,教授(二级),博士生导师,首届湖北省中青年知名中医,湖北省中医名师,享受国务院特殊津贴专家。国家中医药科研细胞分子生物学三级实验室主任,感染性疾病科副主任,肝病研究所副所长,国家中医药管理局慢性肝病肝肾论治重点研究室学术带头人,国家中医临床研究基地(湖北)基础研究平台负责人,中医肝肾研究及应用湖北省重点研究室学术带头人,湖北省中医院学术委员会副主任。担任全国高等医药院校规划教材《中西医结合传染病学》副主编,《世界华人消化杂志》、《中西医结合肝病杂志》和《临床肝胆病杂志》编委。长期从事中医药调控肝再生的基础与应用研究,完成国家级课题13项,省部级课题15项,获得国际先进、国内领先科研成果18项;获省部级科技进步二等奖4项、三等奖4项。发表国内外学术论文160余篇,编写学术专著10部,获发明专利授权4项,转让科研成果2项。“补肾生髓成肝”调控肝再生治疗肝脏病的基础与临床应用研究的科研成果具有国际先进水平,构建应用基于“补肾生髓成肝”的肝癌三级预防方案、肝衰竭及肝硬化的防治方案。从肝肾与他藏相关的整体观念出发,主张肝病在补益“肝肾精虚”基础上,重视“先天之肾”与“后天之脾”同调,“开源节流”“补泻兼施”“扶正祛邪”,提倡“肝病春夏防变,积极治疗;秋冬补益肝肾,防中有治”。


我国肝细胞癌(HCC)的发病率约占全球50%,2020年原发性肝癌新增与死亡病例分别为41万例和39.1万例,分别占全球病例的45.3%与47.1%,约80%患者首诊即是晚期。目前,我国约有9000万乙型肝炎病毒 携带者和13万丙型肝炎患者。HCC的年发生率约占慢性肝炎的5%。由于对其确切发病机制还不十分清楚,目前缺乏可靠的防治措施。尽管外科治疗、介入、放化疗等传统疗法以及靶向、免疫治疗等创新疗法均取得了显著的进步,但目前我国HCC患者总体生存期为23个月,5年生存率不足14.1%,肝癌的治疗仍然面临“预防难,发现晚,靶点少,疗效差”的严峻挑战,肝癌总体生存期及生存质量仍有待进一步改善[1-4。中医药防治肝癌临床应用广泛,有一定临床疗效,基础研究也很活跃,不断有新的进展。但中医药防治肝癌的疗效有待进一步提高,研究亟待进一步深入,力争在继承的基础上有所创新。

1 继承以毒攻毒,创新改善再生

以毒攻毒疗法专指采用药理作用强烈、药物本身毒性较强(以毒)攻击、杀伐、祛除、限制癌毒导致的病因难除、病情险恶、进展顽固、预后不良的一类恶性病变(攻毒)。在针对包括肝癌在内的恶性肿瘤的以毒攻毒疗法是传统治则治法,一直受到历代医家的重视和广泛应用,得到很好的继承和发扬。一些以毒攻毒中药也是现代化疗药的重要研究内容之一,一些化疗药即由以毒攻毒中药提取而成,如三尖杉酯碱、喜树碱、长春新碱、三氧化二砷等。临床研究及应用发现,中医以毒攻毒疗法与西医手术(包括微创手术)、放化疗合理联合应用可以增强抑制肝癌细胞的增殖、促进肝癌细胞凋亡,控制或缩小癌肿,防止肝癌的复发转移,延长生存期,提高生存质量。现代药理研究证实[5,6],以毒攻毒治疗包括肝癌在内的恶性肿瘤的中药具有明显的抗肿瘤作用,但机制复杂,已经明确的疗效机制主要包括如下几种:首先具有抑制肿瘤细胞增殖的作用,如重楼、鸦胆子、生半夏、 蜈蚣、川乌、香加皮、马钱子、天南星、雄黄、附子、蓖麻子等;其次是具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用,如雷公藤、重楼、香加皮、川楝子、马钱子、斑蝥、蜈蚣等;第三是具有抑制肿瘤血管新生的作用,如水蛭、全蝎、斑蝥等;第四是具有诱导肿瘤细胞分化及老化的作用,如水蛭、蛇床子、雷公藤等;第五是具有逆转肿瘤细胞多药耐药的作 用,如雷公藤、马钱子、蛇床子等;第六是具有抑制肿瘤细胞侵袭和转移的作用,如全蝎、雷公藤、青风藤等;最后部分毒性中药(川楝子、白附子、蟾蜍等)具有通过增强免疫功能发挥抗肿瘤作用。

尽管以毒攻毒疗法抗肝癌的临床治疗尚未发挥到极致,有继承发扬的必要,但进一步提高临床疗效的空间有限。随着临床实践和研究的深入,防治肝癌的理念正在发生重大转变。以前防治肝癌(包括以毒攻毒)主要着眼于肝癌细胞本身,但当近些年来认识到肝癌微环境在肝癌发生发展过程中的重要作用后,在深入了解整个微环境对肝癌发生发展、复发转移的各种影响方式后,着手于切断肝癌微环境与肝癌细胞之间的联系是新的防治策略[7-10]。近些年来,随着医学科技的迅速发展,有关肝癌的发病机制与肝癌微环境的相互关系有诸多新的发现。其中,肝再生微环境的机制研究提高了人们对肝癌发生发展机制的认识和防治水平[11-14]。目前已知肝癌是多因素、多步骤、多基因、多突变的结果,其发病机制虽有多种假说,但机制至今尚未明确是其妨碍提高防治水平的关键科学问题。研究者一直试图阐明肝癌的发生机制以及细胞起源。近年肿瘤干细胞理论备受人们关注,认为肿瘤可能是正常干细胞在长期自我更新过程中,细胞微环境、致癌剂和遗传因素相互作用于干细胞引起生长分化调控途经中某些分子发生遗传或表观遗传学改变,导致表达异常,进而引起细胞过度异常增殖[15。肿瘤不单是一种基因病,而且是一种干细胞病。基因突变作用于干细胞,干细胞突变成为肿瘤干细胞,这是肿瘤发生、再生、转移和复发的关键。最新研究表明,原发性肝癌可能是肝干细胞在自我更新过程中失控导致未分化或分化不全的结果,肝干细胞的表观遗传改变可能是其重要机制之一,而异常肝再生微环境在这一过程中发挥至关重要的作用[16-21]。肝癌的肝再生微环境有别于正常的肝再生微环境,主要表现为异常表达的肝再生调控因子及其相关受体,紊乱激活或失活的信号通路,失序的组织结构改变等,统称异常的或恶化的肝再生微环境。正常的肝再生微环境延缓、阻止、甚或逆转肝癌的发生发展或复发转移,而异常的或恶化的肝再生微环境则启动、促进、甚或加速肝癌的发生发展或复发转移[22]。采用中医药改善肝再生微环境防治肝癌的发生发展、复发转移是肝癌防治的创新方法。

根据一项新的研究,癌细胞可以在三种不同的细胞状态之间转换,这些状态对各种药物的反应不同,而改变肿瘤微环境可以驱动肿瘤细胞从一种状态到另一种状态,使它们更容易受到特定药物的影响[23]。肿瘤的状态不仅仅受基因的影响,可能也受到其生长条件的影响。研究人员发现,可以通过改变生长条件来驱动癌细胞,甚至是建立已久的细胞系模型,在不同状态之间切换。例如,用TGF-β处理细胞促使它们进入更具攻击性的基底样状态,而停止使用TGF-β后细胞可恢复到培养皿中的经典状态。癌细胞状态对微环境的反应是可塑的,并且对药物敏感性有着显著的影响。每种状态下的细胞都依赖于不同的细胞信号通路来存活,因此了解细胞状态对于选择合适的药物来治疗特定的肿瘤至关重要。

我们通过构建的活化的LX-2与HCCLM3共培养体系模拟肝癌恶化的肝再生微环境,加入TGF-β1改变肝再生微环境,可促进LX-2和HCCLM3增殖活力,抑制LX-2和HCCLM3凋亡,增强HCCLM3细胞侵袭能力,其机制可能通过激活TGF-β/Smad信号通路促进EMT。地五养肝胶囊含药血清能显著抑制共培养体系中的LX-2和HCCLM3增殖,促进LX-2和HCCLM3凋亡,降低HCCLM3细胞侵袭能力,其机制可能是通过抑制TGF-β/Smad信号通路过度激活、调节EMT/MET失衡,改善肝癌肝再生微环境,发挥防治肝癌发生发展的作用[24]

2 继承扶正祛邪,创新维护生发

中医扶正祛邪在中西医综合治疗肝癌中具有重要地位[25],临床医生大都注重扶正以助祛邪,祛邪以防伤正,运用中医整体观念,目前已将现代医学技术纳入扶正祛邪的治疗法则,完善肝癌病证的中西医结合治疗,疗效有所提高。如通过望神判断肝癌患者的精气神状态制定不同的扶正祛邪方案,精充气足神旺者,结合病灶的位置、负荷、分期,可选手术、介入、化疗、放疗、靶向治疗或中医“以毒攻毒”等手段为主祛除或控制癌肿。精损气亏神衰者,应先以扶正为主提高脏器功能,恢复抗病能力,延长生存期,提高生存质量,待精气神得到一定恢复后在逐步增加祛邪的强度。临床根据肝癌发生发展、预后转归、不同阶段的主要病证、关键病机综合评估正邪交争的动态变化和发展趋势,将“望闻问切”的传统四诊结合肝癌的影像学资料、生物学特征、病理生理变化、治疗转归判断正邪竞争协调规律及其主导机制,制定具体的扶正祛邪方案。

“无毒攻毒”的防治肝癌的策略大多源于扶正祛邪的治疗原则,不仅“毒”可以“攻毒”,“无毒”亦可“攻毒”,“无毒攻毒”体现的是“祛邪不伤正”。尽管“以毒 攻毒”的中药具有一定抗肝癌作用,但治疗后毒副反应较大,如常见的肝损伤、骨髓抑制、免疫功能受损等。部分患者虽获得暂时肝癌肿块缩小的疗效,但生存率及生存时间不仅未获提高,反而有所下降。另外,生存质量亦受到严重影响[26,27]。近些年来,国内外大量临床与实验研究发现,姜黄素对多种肿瘤(包括肝癌)有抑制作用,具有抑制癌基因表达、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管形成、增加肿瘤细胞对化疗的敏感性以及抗氧化损伤等多种作用机制[28]。有研究发现,姜黄素可抑制NF-κB信号通路、抑制两种可使肿瘤细胞永不死亡的蛋白质,诱导癌细胞程序性凋亡而具有抗多种癌症(包括肝癌)作用[29]。我们研究发现,脂质体-姜黄素在解决姜黄素不溶于水和水溶剂不稳定“瓶颈问题”的同时,能提高姜黄素抑制肝癌的治疗指数[30,31]。采用无毒的姜黄素抑制肝癌细胞增殖和血管新生。由于姜黄素不仅不会造成新的损伤,更重要的是具有抗炎保肝作用,有利于改善肝再生微环境,进而影响肝癌微循环,防治肝癌复发与转移。研究还发现,姜黄素联合索拉非尼,或姜黄素联合甘草次酸能增强抑制肝癌HepG2细胞增殖和诱导其凋亡的作用,其作用机制之一可能是下调PTEN/PI3K/AKT信号通路的活性[32-36]。

发生发育与再生修复机制统称为“生发”的生命机制(生机),“肝主生发”是指肝藏具有主管以肝脏为中心的相关脏腑组织的发生发育和再生修复结构功能体系的作用及其机制,中医药具有通过调控发生发育和再生修复失衡防治肝脏及其相关病证的作用及其机制[37]。采用中医药“维护生发”(改善肝再生微环境)防治肝癌的发生发展与复发转移是中医扶正祛邪理论的创新发展。肝癌的发生发展与复发转移不仅取决于肝癌细胞的增殖扩散(发生发育机制),而且同时与肝再生微环境(再生修复机制)密切相关。近些年来认识到肝癌微环境在肝癌发生发展、复发转移过程中的重要作用后,防治肝癌的理念正在发生重大转变。目前有关肝癌微环境研究较多的是炎症损伤、免疫调控、血管新生和肠道微生态等。肝癌肝再生微环境的新概念有别于上述肝癌微环境,其学术思想具有显著原创性。肝癌肝再生微环境是指肝癌发生发展、复发转移存在正常肝再生与异常肝再生失衡机制,正常的肝再生微环境抑制肝癌的发生发展、复发转移,异常肝再生微环境促进肝癌的发生发展、复发转移,当异常肝再生微环境占主导地位就会形成恶化的肝再生微环境即肝癌肝再生微环境。肝癌肝再生微环境又可关联炎症损伤、免疫调控、血管新生、肠道微生态等微环境共同影响肝癌的发生发展、复发转移[38]。

基于肝癌肝再生微环境的肝癌防治策略总体原则是维持或促进正常肝再生机制,避免或改善恶化的肝再生微环境。在消灭肝癌细胞或组织的基础上,结合维护正常的肝再生机制和改善肝癌的肝再生微环境是防治肝癌的重要策略之一,研究多成分、多靶点、多层次、多途径、多时限地改善肝再生微环境而延缓、阻止、甚或逆转肝癌的发生发展、复发转移的网络式作用机制正在或将会成为防治肝癌的重要研究方向之一,形成新的研究热点,其研究成果将会推进、丰富和完善肝癌的防治模式,该学术思想的潜在影响力至少包括以下三大方面:一是防治肝癌必须做到减少或减轻肝损伤,避免形成恶化的肝再生微环境。一直以来强调手术切除肝癌的疗效,但一度忽视了手术切除可能加重形成的异常肝再生微环境促进了肝癌的复发和转移的负面效应,基于肝癌肝再生微环境的肝癌防治策略提倡在切除肝癌的同时尽量减少正常肝组织的损伤。“根治性”手术方案主要优先考虑于少数理想切除患者,而对于大多数非理想切除患者,若需采用损伤性方法清除肝癌组织,应尽量减少正常肝组织损伤,以避免加重形成异常肝再生微环境对肝癌复发与转移的不利影响,更加完善的治疗模式将会提高临床疗效。二是在形成异常肝再生微环境不可避免的情况下,调控正常肝再生与异常肝再生失衡,促进正常肝再生完成结构和功能恢复,改善恶化的肝再生微环境减少或减轻对肝癌发生发展、复发转移的不良影响,在各种有创治疗的前后及时改善肝再生微环境,更加完善肝癌防治新模式。三是注重整体动态精准。“整体”强调多靶点多环节,发挥网络式调控优势。“动态” 主张全程监控。“精准”是在揭示肝癌肝再生微环境影响肝干细胞恶性转化肝癌及其异质性机制的前提下,整合“精准治疗”与“网络调控”的知识体系,推进基于肝癌肝再生微环境防治肝癌新策略和新方案的深入研究,提高肝癌防治能力和水平[7,14,39,40]。

3 继承辨证论治,创新病因病机

癌的辨证论治体现肝癌防治过程的个体性、阶段性、动态性和方向性。在继承传统“望闻问切”四诊合参的基础上,结合现代医学检测技术,将生化检测、免疫功能、肿瘤标志物、影像学及分子水平检测指标,使中医辨证论治肝癌微观化、精细化、定量化,力求规范标准[41]。如有专家将肝癌10种(血瘀证、气滞证、气虚证、阴虚证、热证、湿证、血虚证、阴虚证、痰证、寒证)基本证候(单证)建立原发性肝癌常见中医基本证候诊断规范,经半定量处理后,区分单证轻重再根据临床辨证结果形成复合病证,为临床肝癌的辨证论治规范化进行了有益的探索[42]。根据不同证候制定补肾健脾、清热解毒、以毒攻毒、活血化瘀、益气养阴、除湿化痰、软坚散结等基本治法。并在临床上广泛采用中医药联合手术、TACE、放化疗、免疫及分子靶向治疗的中西医结合治疗方案,疗效有所提高[43]。辨证论治的前提是“有症可辨”,即辨证论治主要针对“显性证候”,对于“无症可辨”的“隐性证候”只能通过两种途径加以解决,一是将“隐性证候” 转化为“显性证候”,这就是近些年兴起的微观辨证的研究成果,主要手段就是采用现代科技手段获取传统“望闻问切”无法获得的证候信息。二是遵循《内经》“谨守病机”的“审因论治”的原则。肝癌(特别是原发性肝细胞癌)在其发生发展过程中相当一段时间处于“隐性证候”的表现形式,甚至即使采用目前的现代科技手段也无法将“隐性证候”转化为“显性证候”,将肝癌的辨证论治带来难以克服的困难。有鉴于此,在现有辨证论治体系中,有必要创新发现肝癌发生发展、复发转移的关键病因病机。我们在深入研究《内经》“肾生骨、髓,髓生肝”的生物学基础的过程中,发现“髓”本质的生物学基础是干细胞及其组织微环境[44],“肝”是以肝脏为中心的结构功能系统[45],“髓生肝”反映的是肝干细胞及其组织微环境维持肝脏为中心的结构功能系统的正常生 理状态[46-48]。在肝藏病证发生发展的过程中,会出现干细胞及其组织微环境紊乱的“髓失生肝”的病理机制(病机),“髓失生肝”的病机又是促进肝硬化、肝衰竭、肝癌等终末期肝病发生发展的病因,形成“髓失生肝”新的病因病机认识[49]。针对肝癌发生发展、复发转移存在的“髓失生肝”的病因病机,创新发展“补肾生髓成肝”的治疗法则[50,51],通过调控“髓生肝”/“髓失生肝”失衡,改善肝再生微环境,形成新的治疗策略与方案。基于“补肾生髓成肝”的肝癌三级预防的新方案就是根据干预肝癌的肝再生微环境防治肝癌是肝癌三级预防 的新策略,在现有主要直接针对肝癌细胞制定的肝癌三 级预防方案的基础上,采用“补肾生髓成肝”通过调控“髓生肝”/“髓失生肝”失衡而改善肝再生微环境,制定从直接干预肝癌细胞和改善肝再生微环境两方面共同发挥作用的肝癌三级预防方案。该方案已获得多个较高级别的循证医学证据和明确的部分疗效机制,提高了临床疗效,形成新的研究方向[39]

4 继承整体治疗,创新髓为中心

中医药防治肝癌的优势和特点是能发挥多成分、多靶点、多途径、多时限的整体调控效应,中医药虽可以通过改善肝再生微环境防治肝癌的发生发展,但面对中医药的复杂成分、肝再生的复杂机制、肝癌发生发展多变的病因病机,以及更为复杂的三者之间相互作用机制,揭示中医药防治肝癌的作用及其机制非常困难。目前的研究已认识到,肝癌肝再生微环境是由人体内部肝再生修复机制的稳态系统受多种因素干扰而形成的偏态,系统干预是可靠的防治手段,明确肝癌异质性是提高“精准治疗”可靠性的前提基础,揭示肝癌肝再生微环境与肝癌异质性的相关机制,可极大促进系统干预与“精准治疗”的结合,提高肝癌防治能力和水平[52]。

有关“肝肾同源”的关键中心环节一直认识不清,我们通过研究“髓生肝”的生物学基础,创新发展“髓失生肝”的病因病机和“补肾生髓成肝”的治疗法则,认识到“肝肾同源”的关键中心环节是“髓”,干细胞及其组织微环境是“髓”本质的生物学基础,围绕“髓”形成单个或多个“靶点”的集合就是“髓”为中心的治疗靶点。中医药通过影响“髓”(干细胞及其组织微环境)为中心的多个靶点改善肝再生微环境发挥防治肝癌发生发展、复发转移的作用[53]。

一项基于真实世界临床数据,探讨基于“补肾生髓成肝”的中西医结合治疗方案治疗晚期肝癌的临床疗效的研究结果表明,治疗12周后补肾生髓成肝治疗组3个月和6个月的生存率分别为82.78%、37.22%;常规综合治疗组3个月和6个月的生存率分别为70.67%、21.33%,两组比较有统计学差异(P<0.05);治疗12周 后两组患者Alb及血小板(PLT)明显升高,组间比较有统计学意义(P<0.05);补肾生髓成肝治疗组患者 TBil、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)明显下降与常规综合治疗组比较差异有统计学差异(P<0.05)。提示基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案能显著提高患者3个月及6个月的生存率,改善肝功能,其疗效机制之一可能是通过改善患者的肝再生微环境从而延缓了肝癌的发生发展[54]。

一项随机对照临床试验(RCT)结果表明,采用基于“补肾生髓成肝”肝癌第三级预防方案治疗晚期肝癌患者,结果显示治疗3个月及6个月后,中西医组和中医组生存率较西医组明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后中西医组、中西组患者生存期较西医组明显延长(P<0.05)。三组患者治疗前后白蛋白水平、白细胞水平、NLR、PLT和肌酐水平比较,差异均具有统计学意义(P<0.05)。治疗后中西医组和中医组患者HGF、G-CSF、IL-6、IL-8、IL-18和SCF的表达水平较西医组下降,其中HGF在中西医组和中医组的表达明显下降,差异有统计学意义(P<0.05),提示“补肾生髓成肝”治疗晚期肝癌能够显著提高晚期肝癌患者3个月及6个月的生存率及生存期,改善晚期肝癌患者临床症状和生化指标,提高患者生存质量,其疗效机制之一可能是通过调节肝癌患者肝再生相关细胞因子的表达,改善肝癌的肝再生微环境,促进肝再生修复[55]。

另一项RCT研究结果同样表明,基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案能够显著提高晚期肝癌患者3个月及6个月的生存率的同时使患者能够带瘤生存,具有降低NLR和血清TBil,升高血清Alb和PLT的作用,患者治疗后临床症状明显改善,生存质量显著提高,其疗效机制之一可能是通过增加患者肠道菌群的有益菌降低有害菌从而调节肠道微生态进而改善肝再生微环境以抑制肝癌的发生发展[56]。

综上所述,我们在中医药防治肝癌的继承创新工作中获得若干进展,至少包括将“以毒攻毒”的防治理念推进到“无毒攻毒”和结合改善肝再生微环境防治肝癌的新理念;将扶正祛邪方法推进到维护生机的方案,整合“精准治疗”与“网络调控”防治肝癌的知识体系;发挥整体辨证论治优势的同时,强调紧抓“髓失生肝”病因病机的关键环节,针对“髓”为中心的治疗靶点,采用基于“补肾生髓成肝”治疗法则改善肝再生微环境结合综合治疗方案提高中医药防治肝癌的能力与水平。

参考文献(略)



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