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[转载]首个口服保肝药物治疗急性DILI的注册研究结果发布

已有 477 次阅读 2022-6-30 16:50 |个人分类:肝病手记|系统分类:科研笔记|文章来源:转载

资料来源:国际肝病,2022-06-27 19:01

编者按:近年来,药物性肝损伤(DILI)的发生率呈逐年增加趋势。然而,目前对于DILI的治疗,除了及时停用可疑药物外,尚无安全有效的治疗方法。既往研究显示,双环醇片在预防和治疗由抗结核药物及抗肿瘤化疗药物等所致的急性DILI中取得了良好的疗效,安全性好。近期,由上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授和中国人民解放军海军第九〇五医院陈成伟教授共同牵头,联合国内多家医学中心共同完成了一项临床试验,科学评估了双环醇在特异质型急性DILI的疗效及安全性。该项研究成果已于2022年5月14日在Liver International杂志在线发表。本刊非常荣幸地邀请到茅益民教授、陈成伟教授二位主要研究负责人,为广大读者详细介绍此项研究的主要成果及其临床意义。

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文章发表封图

该研究是一项多中心、随机、双盲、阳性药对照、优效性设计的Ⅱ期临床试验,采用双模拟技巧。研究对象为特异质型急性DILI患者,按照1:1:1的比例,随机进入双环醇低剂量组(25 mg,tid)、双环醇高剂量组(50 mg,tid)和多烯磷脂酰胆碱阳性药对照组。

主要研究终点是治疗4周后血清ALT水平相比基线期的下降值。次要研究终点为ALT、AST复常率;血清ALT水平较基线期下降>50% 的患者比例;从治疗开始到ALT复常的时间;与基线水平比较,治疗1、2、4、6、8周及随访 2、4 周血清ALT水平下降值和下降率。

安全性指标的观察和记录包括试验期间出现的任何不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)和实验室检查的异常。

该项研究共有241例患者被纳入全分析数据集,其中双环醇低剂量组、双环醇高剂量组和对照组分别为81例、82例以及78例。

主要研究终点方面,治疗4周后,双环醇低剂量组、双环醇高剂量组和对照组ALT水平较基线分别下降了-249.2 ± 151.1 U/L、-273.6 ± 203.1 U/L和-180.8 ± 218.2 U/L;低剂量组和高剂量组的ALT水平下降幅度均分别优效于对照组(P<0.0001和P<0.0001,见图1A、图1B、表1),提示研究达到了主要研究终点。

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图1A. 治疗4周后ALT(U/L)均值的变化情况

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图1B. 治疗4周后ALT(U/L)均值较基线水平的下降值

表1. 治疗4周后血清ALT相对于基线下降值的区间估计

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ALT复常率方面,全分析人群中,第1、2、4、6和8周,双环醇低剂量和高剂量组的ALT复常率均高于对照组,且高剂量组在1、2、4、6和8周的 ALT 复常率高于低剂量组(P=0.002、P<0.001、P<0.001、P<0.001和P<0.001)(图2A)。其中在第4周时,高剂量组ALT、AST复常率分别为85.4%、63.4%。研究者对基线ALT水平达到肝脏生化阈值国际标准(ALT>5×ULN)的更严重肝损伤患者进行分层分析,低、高剂量双环醇组的ALT复常率也均显著高于对照组(图2B)。

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图2. A末次观测值结转(LOCF)的各访视点ALT的复常率;B基线时血清 ALT 水平>5倍正常上限(ULN)的患者各访视点ALT的复常率

ALT复常中位时间方面,双环醇低剂量组、双环醇高剂量组、对照组分别为29天、16天和43天。低剂量组(HR=1.6;95%CI:1.11-2.3)和高剂量组(HR=3.9;95%CI:2.7-5.7)ALT复常的时间明显短于对照组,其中高剂量组ALT复常的时间最短(图3)。

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图3. 三组ALT复常时间 Kaplan-Meier 曲线

进一步的分析显示,治疗1周时高、低剂量组分别有79.3%和58%的患者血清ALT下降超过50%;在停药后的随访2周和4周时,ALT下降>50%的患者比例与治疗8周时相似(表2),提示双环醇治疗起效快且效果稳定不反弹。

表2. 血清ALT相对基线下降超过50%的患者比例

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在安全性方面,各组的不良事件、严重不良事件发生率相似。低剂量组、高剂量组和对照组的AE发生率分别为45.7%、45.1% 和 46.2%(P=0.991),SAE发生率分别为3.7%、7.3%和7.7%(P=0.512),无死亡病例,所有SAE均判断与研究药物无关。

该项研究结果表明,双环醇(25 mg,tid和50 mg,tid)可以安全、有效地治疗急性特异质型DILI,50 mg,tid剂量组显示出更好的疗效。

DILI是最常见和最严重的药物不良反应(ADR)之一,重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡。目前,DILI的主要治疗原则是及时停用可疑药物,然而,针对DILI的药物治疗方面,由于证据的缺乏,各大国际指南中的推荐并不一致,例如,对于糖皮质激素在DILI中的应用,各指南仍存在明显分歧。目前,针对DILI的药物治疗方面的研究非常有限,既往报道的有限的研究也存在诸多不足,例如:缺乏随机、双盲的研究设计可能会夸大干预效应;临床研究中的样本量有限;研究中DILI病例界定的不同标准;纳入干预性研究的DILI患者多为ALT轻中度升高的肝损伤患者等。

有鉴于此,进一步开展药物治疗DILI的高质量的临床试验是该领域亟待研究的一大课题。据了解,美国DILI协作网络(DILIN)于2018年将DILI的药物治疗列为未来十年需要重点投入的研究方向,而欧洲也于2019年启动了关于DILI的药物治疗方面的研究,旨在筛选一些合适的治疗药物。

陈成伟教授

我国已上市的保肝药物种类很多,但这些药物绝大部分是在20世纪90年代被批准。2015年我们编写中国《药物性肝损伤诊治指南》时,曾希望各药企展示该药物最高级别的循证证据,再提交专家组审查。但仅有几个药企提供的资料符合GRADE证据质量评估2B以上,因此非常希望国内的药企能够开展严谨的临床试验,提高药物临床应用推荐的证据级别。迄今为止,只有北京协和药厂重视了这项工作,开展了双环醇片的多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照、优效性、Ⅱ期临床试验,并且取得了较好的结果。

两位教授表示:我们之所以考虑选择用双环醇作为研究的药物,主要是基于以下几点考虑:首先,双环醇是我国自主研发的一类新药,上市已有二十多年,其安全性及疗效在实践中得到了检验。其次,双环醇在治疗DILI的前期初步临床研究中,已显示出了较好的获益。第三,临床前和基础研究证明,双环醇片的作用机制涉及DILI发病机制中的多靶点、多环节。

茅益民教授

如何客观地评价一项临床研究,尤其一项临床试验的结果,我们首先要看它的研究设计,也就是保证方法学的科学性;其次,我们应该考察在研究的实施过程中,数据质量能否得到充分的保证,只有高质量的数据,才会反映出客观的科学结果。在临床研究中,研究人群、主要研究终点等的合理选择,有助于我们客观评估研究的真正临床价值。

陈成伟教授

这项研究的亮点在于,是首个中国DILI诊治指南指导下开展的急性DILI的注册研究,也是国内首个口服保肝药物治疗急性DILI的注册研究,填补了国内乃至国际上口服保肝药物治疗急性DILI的干预性注册临床研究的空白,为双环醇治疗急性DILI提供了高质量的循证医学证据。

该项II期临床试验呈现的疗效及安全性信息让我们对接下来开展的III期临床试验充满信心与期待。两位教授表示:关于双环醇片的III期研究,首先临床试验的样本量会增加至360例,急性DILI诊断达到国际标准;整体的研究设计继续采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照的优效性设计;除此之外,还将开展生物学标志物的探索性研究。
我们期待在不久的将来,双环醇片增加治疗急性DILI的适应证,并以高级别的循证证据列入中国DILI诊治指南的治疗推荐。

参考文献

Tang J, Gu J, Chu N, et al. Efficacy and safety of bicyclol for treating patients with idiosyncratic acute drug-induced liver injury: A multicenter, randomized, phase II trial. Liver Int. 2022;00:1-11. doi: 10.1111/liv.15290



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