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[转载]病毒概念的起源及发展

已有 3794 次阅读 2021-9-27 11:14 |个人分类:医学史话|系统分类:论文交流|文章来源:转载

资料来源:刘学礼. 病毒概念的起源及发展. 自然杂志,1991,14(9):657-663

一、病毒的发现和早期的病毒概念

在病毒概念产生之前,人类对由病毒引起的疾病(病毒病)早就给予了极大关注,粗略记载描述了某些人类、动物和植物的病毒病,如天花、狂犬病、郁金香花叶病等,并积极探索了防治措施,例如中国古代的人痘术、英国詹纳(E.Jenenr)的牛痘术,便是这些探索的成果.但当时人们对病毒病的研究纯粹是从防治疾病的实际需要出发,并且都是在对病毒的本质茫然无知的状况下进 行的[l]。到了19世纪末叶,由于烟草种植业的蓬勃发展,人们对严重危害烟草生长的烟草花叶病病因进行了大量研究,这些研究直接导致了病毒的发现和病毒概念的产生。

1. 烟草花叶病的研究和植物病毒的发现

1886年,在荷兰工作的德国农艺化学家迈尔(A.Mayer)首先发现并命名了烟草花叶病。他把患有花叶病的烟草叶片汁液注射到健康植株的叶脉中,结果大多数健康植株严重感病,从而首先证明了烟草花叶病是一种传染性疾病,能够从病株转移到健康植株上。

1892年,一位年轻的俄国植物学家伊凡诺夫斯基重复并肯定了迈尔的实验,并进一步发现烟草花叶病的致病因子能通过当时各类细菌所不能通过的细菌过滤器的微孔,也就是说,病变的烟草汁液通过细菌过滤器后仍有传染性。这一发现暗示了可能存在一种比以前所知的任何一种细菌都小的病原体。可是,伊凡诺夫斯基由于拘泥于当时盛行的巴斯德(L.Pasteur)疾病菌源说,没有足够勇气冲破思想上的无形禁区,最终没有认识到这一发现的重要意义,而认为烟草花叶病的致病因子只是细菌产生的毒素[2]。

1898年,贝杰林克(M.W.Beijerineky)验证了伊凡诺夫斯基的工作,发现患花叶病的烟草汁液不仅具有连续传染性,而且能在琼脂凝胶中扩散,这种液体中存在着犹如生物一般的生命物质。这是从未发现过的新现象。根据实验结果,贝杰林克指出,引起烟草花叶病的致病因子具有以下特点:(1)非常微小,能通过细菌过滤器;(2)在体外非生命物质中不能生长;(3)只能在活的植物体组织中繁殖。他进而得出结论,认为该病原不是细菌,而是比细菌小且有传染性的活毒液(contaginm vivum fluidum),并给这种活毒液取名为virus(病毒)。virus这个词源于拉丁文,原是毒的意思[3]。贝杰林克的实验还显示了病毒即使以干病叶或干燥于滤纸片上的汁液形式保存两年以上,仍具侵染力。

在病毒学发展史上,贝杰林克是有划时代影响的人物,他首先提出烟草花叶病病原是一种过滤性病毒(filteralbe virus),打破了当时人们普遍信奉的疾病菌源说的传统框架,建立了今天看来仍然包含有不少合理因素的病毒概念。贝杰林克病毒概念的形成,是人类认识病因过程中的一次重大突破,标志着人们对病毒性疾病的认识由感性阶段上升到理性阶段。当然,贝杰林克的病毒概念毕竟是初创性的,其中存在着一个今天看来是很明显的错误,即把病毒误认为是一种液体[4]。

2. 口蹄疫的研究和动物病毒的发现

几乎与贝杰杯克工作的同时,德国细菌学家莱夫勒(F.Loeffler)和弗罗施 (P.Frosh)发表了《口蹄疫研究委员会的报告》。他们发现引起牛口蹄疫(使牛口和蹄糜烂的疾病)的病原也可通过细菌过滤器,认为这是一种过滤性病原体。实验室中受感染的动物也能再把此病传给其他动物,这就意味着在滤液中引起口蹄疫的致病因子是一种有别于细菌且具有生命的非常微小的有机体,而不可能是一种毒素。

这是当时人们所知的第一个由病毒引起的动物病例。莱夫勒和弗罗施还推测性地提出其他一些病因未明的传染性动物疾病(包括人类疾病),如天花、麻疹、猩红热、牛痘、牛瘟等产生的原因,也可追溯到那些极微小的过滤性病毒。

口蹄疫病毒的发现丰富了贝杰林克病毒概念的外延,说明病毒不仅存在于植物体内,还存在于动物体内,从而扩大了病毒病的范围和病毒的类群。

3. 细菌裂解现象的研究和噬菌体的发现

1915年,托特(F.W.Twort)通过对某些葡萄球菌培养物的观察注意到,生长在琼脂上的球菌菌落如果受污染就不能继代培养,而且经过一段时间以后,这些菌落变得光滑而透明(形成了后来称之为噬菌斑的区域),如果纯的球菌菌落上沽了很少一点噬菌斑上的物质,那末不久它们也会变得透明起来,从而发现了一种裂解细菌的可以连续传递的介质。由于这种介质能够通过细小到足以留下一切细菌的过滤器,因此托特推断这种介质就是一种过滤性病毒,它生长在细菌细胞内并裂解它所侵染的细菌。可惜的是,托特仅以简短的笔记形式发表了他的这项成果,并且第一次世界大战使得他不得不中断这方面的研究工作,所以托特的发现当时并不为人们所注意。直到两年后,即1917年,代列耳(F.d′Herelle)独立地发现了细菌裂解现象,认识到存在着一种细菌病毒。根据实验结果,他得出结论,引起细菌裂解的是寄生在细菌内的过滤性病毒,并首创了“噬菌体”(bakteriophage)。

这一术语来自希腊语phagein,含吞噬之意,后来习惯上把它简写为Phage。代列耳虽然无法亲眼观察到噬菌体,但他没有把噬菌体看作是一种液体,而是将它想象为单个的、不可见的、可过滤的、作为细菌的专性寄生物而能自体繁殖的颗粒。他并且描述了噬菌体的生活史:噬菌体颗粒先附着到细菌的表面,然后进入这个细胞,并在那里进行自体繁殖产生许多后代噬菌体,当这个被侵染的细菌细胞最后发生裂解时,这些后代噬菌体就释放出来准备去侵染其他的细菌。这位先知者的设想不仅当时看来合情合理,且后来最终为德尔布吕克(M.Delbruck)等人的实验所证实。噬菌体的发现不仅强化了病毒的微生物概念,而且更重要的是开辟了病毒研究的新领域,对病毒概念的发展和生物学中一些基本问题的研究产生了极其深远的影响。

在20世纪的头30年中,世界上许多科学家主要运用过滤性方法,先后发现和证实了40余种动植物病害是由病毒导致的,其中包括天花、麻疹、腮腺炎、脊髓灰质炎、狂犬病、黄热病、流感、劳斯鸡肉瘤、口蹄疫、马脑炎、兔粘液瘤以及植物的花叶病、黄叶病、卷叶病等,并将这些形形色色疾病的病原体都归于过滤性病毒。

随着研究向纵深发展,事实证明一些病毒虽然极微,却因荷电和吸附而不能通过细菌过滤器,而有些过滤性因子不一定是病毒,所以“过滤性”这个前缀词最后还是被摈弃了,仅用“病毒”代表这类微小的传染因子。这一时期,由于方法上和技术上的局限性,人们对病毒的认识仅仅停留在可过滤性及活体寄生这一水平上,对各类病毒病进行了研究。因此,那时的病毒学主要是作为医学和兽医学中一门临床学科而有所发展,病毒的真正本质依然是一个未解之谜。

二、病毒的研究和现代的病毒概念

1. 对病毒化学本质的认识

20世纪20年代,组织培养技术得到了发展,并很快地应用于病毒的培养,成为病毒研究中广泛使用的工具之一。1925年,帕克(F.Parker)和奈(R.N.Nye)在兔睾丸人工培养物中,成功地培养出单纯疱疹病毒和痘病毒。1927年,卡雷尔(A.Carrell)和里弗斯(T.M.Rivers)用切碎的鸡胚组织培养基进行病毒培养也取得了成功。1928年,H.B.梅特兰(H.B.Maitland)和M.C.梅特兰(M.C.Maitland)证明在捣得很细的鸡肾悬浮液中也能够进行病毒繁殖,从而使病毒在不增殖的细胞中也能培养。

1931年,古德帕斯丘(E.W.Good pastuer)在前人工作的基础上发表了一篇论文,充分论述了鸡胚在病毒研究中的应用,并利用这种方法成功地培养了流感等多种病毒。不久,赫斯特(G.K.Hirst)也用这种方法发现了病毒的血凝反应。利用鸡胚作培养基的方法,不仅首次人工培养了许多病毒,而且根据全世界人口血清学调查,对当时流行的流感作了详细的研究。英国学者科勒德(P.Collard)认为,“病毒学中采用鸡胚作培养基的影响可与上世纪科赫(R.Koch)在细菌学中采用固体培养基相提并论。”[5]这种方法能使病毒在体外系统增殖,为人们认识病毒的理化特性提供了一种基本方法。

蛋白质化学,特别是其中提酶方法的发展,也极大推动了人们对病毒化学本质的研究。1935年,美国生物化学家斯坦利(W.M.Stanley)也许是受了当时生物化学界“蛋白质热”思潮的影响,第一次把病毒提取并结晶出来。他从美国生物化学家萨姆纳(J.B.sumner)对脲酶实行结晶化的工作(1926年)中受到启发,认为烟草花叶病病毒也可以结晶。他几乎用了1吨重的患病烟叶,用提酶的方法把其中病毒提纯,最后只获得不满一小茶匙的结晶。他把结晶溶于少量水中,然后涂在健康的烟叶上,一周后烟草即出现花叶病症状。这样看来,结晶的蛋白质确实是烟草花叶病的病原体。

1935年,斯坦利认为,病毒是蛋白质的一种。今天在美国加利福尼亚大学的原斯坦利实验室里,仍保留着一个标注着“Tob.Mos.”字样的瓶子,其中存有当年第一次提纯的烟草花叶病病毒,这种病毒至今还有侵染力。斯坦利的成功,证实了病毒的某些特征,为病毒学作为一门独立学科的诞生奠定了基础。为此,他和萨姆纳共享了1946年的诺贝尔化学奖。有的科学史家只说斯坦利发现了病毒,这是一种误解。

斯坦利等人关于烟草花叶病病毒化学组成的发现,对医学、农学和生物学都是一个很大的推动,它不仅使人们认识了病毒的化学本质,取得了一种纯化和分析病毒的基本程序,而且使得传染病领域的研究者摈弃常规,谋求新的研究途径,许多科学家在物理和化学水平上对病毒侵染过程进行了详细的研究,也有些科学家则开始探索伴随着病毒突变而发生的化学变化,这样就帮助开创了化学遗传学这一科学新领域。

2. 对病毒形态结构的认识

虽然病毒被结晶了,它的化学本质被认识了,但结晶的形状并不是病毒的真实面目。病毒的粒子极小,光学显微镜已无能为力了。1934年,梅顿(L.Maiton)等发明了电子显微镜,为病毒形态结构研究提供了必不可少的手段。

1939年,德国考施(G.A.Kausche)第一次在电镜下观察到烟草花叶病病毒为杆状体。几乎同时,德国的麦尔彻斯(G.Melchers)、美国的斯坦利和安德森(T.F.Anderson)等也在电镜下看到了病毒的真实形态。自那时起,电镜为各类病毒的结构测定和其功能的推测,一直提供着非常有价值的帮助。同时,英国著名学者贝纳尔(J.D.Bernal)等开始对烟草花叶病病毒结晶进行 X射线衍射研究,结果表明烟草花叶病病毒颗粒是由大量结构相同的蛋白质亚单位聚合而成的,并且提出烟草花叶病病毒杆状体是这些蛋白质亚单位的螺旋形的聚合物。

1956年,克里克(F.Criek)和沃森(J.D.Watson)提出,病毒必然由核酸蕊和许多围绕着它的相同蛋白质亚基外壳组成。不久,霍恩(R.W.Horne)和纳金顿(J.Nagington)成功地拍摄了一张显示这种蛋白质亚基的电镜照片。

可见,人们对病毒化学本质和形态结构方面的认识成果,始终离不开技术和方法的革新。组织培养方法、提酶方法、电镜、X射线衍射等技术使人们在物理和化学水平上探究病毒成为可能。

3. 对病毒增殖和遗传的认识

本世纪50年代以来,随着分子生物学的兴起和发展,人类对病毒的认识深入到了分子水平。特别是噬菌体方面的大量研究,极大地丰富和发展了病毒的早期概念。

施莱辛格(M.schlesinger)是把噬菌体作为探索生物遗传工具的创始人。早在30年代中期,他根据噬菌体对细菌细胞的吸附能力和沉降速度,测出了噬菌体颗粒的直径和质量。施莱辛格还研究了噬菌体在寄主细胞上的吸附机制,成功地采用差别离心分离法和分级过滤法从噬菌体的原悬浮液中提纯出噬菌体颗粒,并且对其化学组成进行了分析,发现噬菌体主要由大致等比的蛋白质和核酸所组成。

在施莱辛格以后,德尔布吕克成了噬菌体研究领域中最重要的人物,他和他的同事埃利斯(E.Ellis)、道尔曼(Doermann)等人对T偶数噬菌体品系进行了长时期的研究,并着手揭示噬菌体繁殖的秘密。德尔布吕克等人关于噬菌体与细菌细胞相互作用的研究工作为其他类型的病毒侵染过程的研究提供了模式,也为分子生物学提供了具有普遍意义的知识。

1952年,赫尔希(A.D.Hershey)和蔡斯(M.Chase)进行了噬菌体侵染大肠 杆菌的著名实验,他们用32P和35S标记的含DNA噬菌体来侵染无放射性的大肠杆菌细胞,然后追踪放射性,发现噬菌体进入寄主细胞的是32P标记的DNA,而不是35S标记的蛋白质外壳,从而以有力的实验证实了早先艾弗里(O.T.Avery)提出的关于遗传物质是DNA的思想。

1956年,美国生物化学家弗伦克尔-康拉特(Fraenkel-Conrat)、德国生物化学家吉尔(Gierer)、施拉姆(Shcramm)分别独立地进行了病毒拆开和重组实验,证明了核酸,不论是DNA,还是RNA,都携带有遗传信息。在RNA病毒中,其遗传物质就是RNA。

1966年,美国施皮格尔曼(Spiegelman)等第一次在体外无细胞体系中把一个大肠杆菌噬菌体的RNA自我复制成功了。他们确证,如果有一种适当的酶和前体存在,病毒核酸就能自我复制。此外,当把新合成的RNA注入适当的寄主细胞时,它们具有传染性,并能够复制和产生成熟的病毒颗粒。

接着,1967年高兰(Goulian)用与施皮格尔曼类似的实验,成功地对另一种噬菌体Фx174的DNA进行了研究。这些实验表明,遗传物质DNA(有时是RNA)能在活细胞外被复制而产生具有生物学功能的基因。这些工作对遗传工程的兴起具有一定的促进作用。

4. 现代病毒概念的表述

人们对病毒研究的不断深入,极大地丰富、发展和修正了早期的病毒概念,许多科学家试图对病毒概念作出一个比较全面而令人满意的表述,其中较有代 表性的有 1967年卢沃夫(Lwoff)提出的病毒概念。

他指出病毒是具有感染相的、严格地寄生于细胞内的、潜在的致病实体:(1)只有一种核酸;(2)只增殖遗传物质;(3)不能生长和进行二分裂;(4)无李普曼(Lipmann)系统(即产生能量的酶系统)。这一表述强调了病毒的非细胞性,它们依赖于寄主细胞的代谢,以及在病毒繁殖周期的某一阶段,病毒的专一性物质减少到只有遗传物质即核酸这样一个事实。

1959年,卢礼亚(S.E.Luria)也提出了病毒是遗传物质的单元,在它们进行繁殖的细胞内,能够生物合成专一性结构,以使它们自己转移到另外细胞中去的概念。这一表述强调了病毒基因组的独立性、繁殖,及在细胞间转移的专一性,但忽视了代谢系统的缺乏。后来,卢礼亚又将原来病毒概念的表述修改为“病毒是这样的实体,即它们的基因组是利用细胞的合成机构在活细胞内进行复制的核酸单元,并合成能使病毒基因组转移到其他细胞中去的专一性因子”[6]。这是目前比较令人满意的综合性的表述,它表明了病毒的两个基本特性:(1)病毒具有特异性的遗传物质,可以利用寄主细胞的生化机制;(2)病毒具有细胞外的感染阶段——病毒体(virion),它可在病毒遗传控制下繁殖,并作为将病毒基因组导入其他细胞的媒介。

病毒概念以压缩的形式表现了大量的病毒学知识,它对于指导人们深入揭示病毒的本质属性,具有重要的意义。

三、病毒概念的新进展

1. 病毒致癌概念的更新

致癌病毒的研究是当今病毒学最引人注目的领域之一。早在1908年埃勒曼(Ellerman)和班(Bang)就观察到鸟白血病的传播方式类似于传染病。3年后,劳斯(F.P.Rous)发现将鸡肉瘤的无细胞滤液接种于另外同种鸡后,能诱发肿瘤的发生,并认为致病因子就是过滤性病毒,从而最早提出了病毒致癌的假说。然而,这位研究癌症起源的先驱的观点在当时被视为奇谈怪论而束之高阁。进入50年代后,不少学者陆续发现病毒还可以使鼠、猫、牛和其他动物患肿瘤,这时人们才肯定了劳斯发现的重要性:病毒能引起肿瘤。

病毒致癌这一概念的产生,极大地激发了人们寻找肿瘤病毒的兴趣和热情。目前已经发现有两类不同的肿瘤病毒——DNA病毒与逆转录病毒,并在各种脊椎动物中得到确证。致癌性DNA病毒包括乳多空病毒、腺病毒、疱疹病毒等;逆转录病毒是唯一致癌的RNA病毒。致癌病毒诱发的肿瘤类型变化繁多。多瘤病毒主要诱发腮腺肿瘤,但也诱发许多其他恶性肿瘤。逆转录病毒主要诱发白血病和肉瘤,也能诱发乳腺癌和其他肿瘤。逆转录病毒也有致癌性这一现象曾使人们迷惑不解,因为DNA病毒的致癌机制研究表明,病毒的DNA整合到寄主细胞的DNA中,诱发寄主细胞发生癌变。RNA病毒又是如何致癌的呢?1970年,美国病毒学家梯明(H.M.Temin)、巴尔的摩(D.Baltimore)各自独立地发现劳斯肉瘤病毒(RSV)中含有逆转录酶(reverse transcriptase),当该病毒侵入寄主细胞后,病毒的RNA则借助这种酶,反向转录出DNA,从而引起寄主细胞的癌变。

这一发现不仅第一次阐明了RNA肿瘤病毒的重要生物学特性,使人们对RNA肿瘤病毒和DNA肿瘤病毒的认识得到了统一,而且丰富了分子生物学中关于遗传信息流向的中心法则(central dogma)[7]。

关于肿瘤成因都与细胞基因组的结构变化有关的观点,早已被大多数科学家所接受,但是,对于这些变化的实质及其与肿瘤特有的生物学特征的内在联系,一直是很笼统和模糊的概念。

60 年代末,肿瘤生物学的研究表明,已知的所谓“癌基因”(oncogene)仅与肿瘤病毒相联系,而且这些肿瘤病毒的基因组可潜息在寄主细胞基因组内,并不一定会引起细胞的肿瘤化。据此,美国学者霍布纳(R.L.Huebner)和托德罗(G.1.Todaro)首先提出了流行一时的肿瘤发生的“癌基因假说”。认为致癌基因是肿瘤病毒的基因,而并非细胞本身所固有。不久,马丁(G.Matin)发现了劳斯肉瘤病毒的致癌基因,并称之为src(Rous sarcoma oneogene)[8]。当时,只有少数科学家持反对观点,认为所谓癌基因是细胞基因组所固有的,外界因素引起这些基因在结构和功能上的改变而致使肿瘤发生。孰是孰非?有待科学实践检验。

1976年,毕晓普(J.M.Bishop)和瓦穆斯(H.Varmus)在英国《自然》杂志上发表了论文,指出他们的实验结果支持了上述少数派的观点。他们提供的证据表明,劳斯肉瘤病毒所含有的src,在鸡和其他动物的正常细胞基因组中都能找到。毕晓普认为,src癌基因不是劳斯肉瘤病毒的固有基因,而是来自寄主细胞基因组的同源序列[9]。

因此,他们的发现解决了一场长期的争论,即不是RNA肿瘤病毒的侵入导致癌基因进入细胞,RNA肿瘤病毒的致癌基因起源于高等生物细胞的基因组。毕晓普和瓦穆斯的发现,使科学家们开阔了思路,人们可以深入地从分子水平去研究癌的发生机制。他俩因此荣获了1989年的诺贝尔生理学-医学奖。

近年来对RNA肿瘤病毒的研究还表明,并非所有的RNA肿瘤病毒都有致癌性。盖洛(Gallo)等建议将RNA肿瘤病毒分为两类:一类是内源性病毒,对其自然寄主无致癌性;一类是RNA肉瘤病毒,对其自然寄主一般具有致癌性。

目前已从许多正常组织如胚胎和胎盘中分离到内源性病毒,对内源性病毒的研究将开辟病毒生理学研究的新领域。根据对内源性病毒的研究又提出了正常病毒丛的新概念,这一概念的提出对于进一步全面了解病毒的本质具有重要意义。因此,对病毒的认识,不仅要看到其致病性的一面,还要深入探讨其生理性的一面,以化害为利,造福于人类。

2.亚病毒概念的诞生

近年来研究发现,自然界还存在一类比病毒更为简单,仅具有某种核酸而不具有蛋白质,或仅具有蛋白质而不具有核酸,能侵染动植物的致病因子,从而打破了过去认为病毒是最小致病因子的传统概念,提出了病毒学中令人耳目一新的新概念——亚病毒(subviurses)。亚病毒包括3个类群,即类病毒、类类病毒和朊病毒。亚病毒作为病毒学的一个新分支,是1983年在意大利召开的“植物和动物亚病毒病原:类病毒和朊病毒”国际会议上才正式确定的[10]。

(l)类病毒

70年代初期,美国植物病毒学家迪纳(T.0.Diener)及其同事在研究马铃薯纺锤形块茎病(多年来一直被认为是一种植物病毒病)时,发现其病原体具有无 病毒颗粒和抗原性、对酚等有机溶剂不敏感、耐热(70~75℃)、对高速离心稳定(说明是低分子量,约105d)、对RNA酶敏感等特点。这些特点表明,马铃薯纺锤形块茎病的病原不是普通病毒,而是一种游离的RNA小分子,这样小的基因组不足以编码任何蛋白质。迪纳把这类致病因子称为“类病毒” (virod)[11]。这一发现很快得到其他实验室的证实,并陆续发现柑橘裂皮病病毒(CEV)、菊花矮缩病病毒(CSV)、黄瓜白果病病毒(CPFV)、菊花褪绿斑驳病病毒(CCMV)、酒花矮化病病毒(HSV)等均属于类病毒。

类病毒的发现,使原有的病毒概念受到冲击。在类病毒发现之前,人们一向认为原始的生命体系是由蛋白质和核酸这两种生物大分子构成的,病毒就是复杂生命体系的最低极限。然而,无蛋白质外壳的类病毒RNA具有侵染性的发现,把病毒推向了生命进化的第二阶梯,开拓了病毒学的一个新领域。

近些年,关于类病毒化学方面的研究已取得了很大进展,例如已经证实类病毒是共价闭合的环状单链RNA分子,其中马铃薯纺锤形块茎病病原的核苷酸序列(共359个核苷酸)己被全部搞清[l2]。深入研究类病毒独特的性质以及这种低分子侵染性核酸与真核细胞基因组的相互作用方式,不仅有助于阐明生命活动的分子机制,为生命起源研究提供新的资料,而且启发人们思考目前许多未知病原 的疑难疾病是否与类病毒有关[13]。

(2)类类病毒

80年代初期,弗兰西克(R.Francki)、兰德尔(Randle)、考德(Could)等分别从高度提纯的绒毛烟草斑驳病病毒(VTMOV)和榔档花叶病病毒(SNMV)抽提核酸,经变性的聚丙烯酞胺凝胶电泳,可分离出基因组RNA1和类似于类病毒的环状RNA2,以及线状RNA3。接种试验表明,只有当VTM0V的RNA1与RNA2同时接种时才有侵染性,而它们单独接种时都没有侵染性。当VTMOV的RNA1被SNMV的RNA1取代,与VTMOV的RNA2同时接种时也没有侵染性;反之亦然。说明小分子量的环状RNA2和病毒基因组RNA1共同对所引起的病害负责。通过对VTM0V的RNA2(含366个核苷酸)和SNMV的RNA2(含377个核苷酸)进行序列分析和二级结构的排列,发现它们的结构与类病毒相似。

1982年,国际病毒分类和命名委员会已接受上述病毒为一个新的病毒组——绒毛烟草花叶病病毒组。1983年,吉伯斯(A.Gibbs)建议将绒毛烟草花叶病病毒组中的病毒称为“类类病毒”或“拟病毒”(virusoid)。类类病毒和类病毒的区别在于单独进入寄主后,前者无感染性,后者有感染性,因此有人认为类类病毒实质上就是缺损的类病毒。

至今已报道的类类病毒至少有4种:绒毛烟草斑驳病类类病毒(VTMOV)、榔档花叶病类类病毒(SNMV)、首楷暂时性条斑病类类病毒(LTSV)、三叶草斑驳病类类病毒(SCMOV)。

(3)朊病毒

近年,人们在对羊痒疫(scrapie)等疾病病因的研究中,发现了一种新的致病因子,产生了朊病毒的概念,这是病毒学研究中的最新概念[14]。

羊痒疫的发现已有两个世纪,这是一种绵羊和山羊中枢神经系统的慢性传染病。科学家们对其致病因子提出过众多的假说,例如肉孢子目寄生虫、小DNA病毒、核蛋白复合物等等。类病毒发现后,人们曾经一度认为羊痒疫病原可能也是类病毒。但是,美国病毒学家普鲁赛纳(S.B.Prusiner)等在进一步的研究中发现,羊痒疫的致病因子是一种不同于普通病毒,也不同于类病毒的极小、极简单的特殊病原体,它的大小不到半个血红蛋白分子。这种病原的最大特点是只含有侵染所必需的蛋白质成分,而不含有核酸成分[15]。普鲁塞纳把这类致病因子称为“朊病毒”或“蛋白侵染子”(prion)。

目前,已知的朊病毒病还只有羊痒疫,有人认为人类的库鲁病(Kuru)、皮质-纹状体-脊髓变性病(CJD)、传染性水貂脑病(TME)也是朊病毒引起的,甚至早年性痴呆、多发性硬化症、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、糖尿病、风湿性关节炎、红斑狼疮等可能也与朊病毒有关。对于为什么朊病毒具有侵染性,普鲁塞纳以及其他学者的研究结果指出,朊病毒的结构模型可能有两种:(1)朊病毒可能含有没有被检测出来的核酸,为朊病毒编码蛋白质;(2)朊病毒不含有核酸,它激活为朊病毒编码的寄主基因进行转录,或产生逆向转录。

对朊病毒蛋白质的研究还有待深入,如果这种因子确实不含核酸,它的传染性是由蛋白质决定的,这将会引起整个生物学领域的一场革命。正如美国纽约爱因斯坦医学院病理科主任特里(R.Tery)所说:“普鲁塞纳的工作是非常振奋人心的,如果得到证实(我之所以强调,因为目前还没有其他的实验室能够繁殖它),那将是生物学和遗传学方面的另一次革命,因为传统概念一直认为遗传是通过核酸起作用的。”[16]

亚病毒的研究大大拓展了人们的视野,但作为一个新的研究区域,还有许多理论上的问题值得探讨。比如在某些生物细胞中存在的闭环小分子RNA,已在酵母线粒体、嗜血四膜虫核糖体、线状病毒基因组以及女贞等植物叶片细胞中发现。它们从分子量大小到分子结构都与类病毒和类类病毒相似,那末是否生物界普遍存在这种RNA呢?它们与类病毒的起源是否有关?这种内源性的RNA是否会成 为具有感染性的致病因子,或者有其他什么生理作用呢?这些都是人们希望了解的问题。

参考文献(略)



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