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解读2015年诺贝尔化学奖:DNA修复机制的发现,又一次生物化学胜利

已有 12322 次阅读 2015-10-7 19:58 |系统分类:科普集锦

2015年诺贝尔化学奖再一次授予了生物化学领域,由三位在“DNA修复机制”领域做出卓越贡献的科学家Tomas LindahlPaul ModrichAziz Sancar

DNA是遗传信息的基础,它的损伤可造成编码信息的错误而引发一系列不良后果,之所以大多数情况下细胞内DNA保持结构的相对稳定性,其原因就在于机体具有一套修复机制,以尽可能减少DNA的损伤和破坏。

一、碱基切除修复

早在1960年代,求学期间的Tomas Lindahl就通过理论比较DNA可能的损伤和实际存在损伤之间的不一致而推测存在DNA修复系统。为了证实自己的推测,Tomas Lindahl随后开始寻找DNA修复酶。

DNA含有四种碱基,AGCT,其中C非常不稳定,容易脱氨酸变为U,这种变化造成原来与G配对而变成与A配对,当细胞再次复制可引发DNA突变。Tomas Lindahl接过几年艰苦卓越工作,功夫不负有心人,最终于1974发现U-DNA糖基化酶,这是第一种DNA损伤修复系统,该酶可将U切除,随后还有第二种酶将剩余的戊糖和碱基切除,最后在DNA聚合酶催化下根据模板G的信息重新修复为C。这是人类鉴定的第一种DNA修复系统,称为碱基切除修复,这项研究开启DNA修复机制研究的大门。

二、核苷酸切除修复

很早就发现一种现象,用一定剂量紫外线照射可杀死细菌,但如果替换为可见蓝光,则细菌可复活。Aziz Sancar对这个现象非常着迷,试图发现这种现象背后的秘密。

1976年,Aziz Sancar成功鉴定出光修复酶(photolyase),到1983年,他又进一步鉴定出暗修复系统(UvrAUvrBUvrC蛋白),并阐明了DNA损伤修复机制。原来紫外线照射可使相邻两个碱基TT自身共价相连形成二聚体,而这些修复蛋白可精确识别损伤部位,切除TT前后各几个核苷酸,总长度约12-13个,切除造成的切口在DNA聚合酶的催化下最终形成修复完成。这种修复称为核苷酸切除修复。

三、碱基错配修复

尽管DNA聚合酶具有较高保真度,但无法做到百分之百,以人为例,在30亿对碱基复制过程中,总会存在少量未正确按照标准配对产生新链碱基,在基数较大(30亿对)前提下,任何小比例的错配其数量都是可观的,如何解决这个问题对细胞而言也是一个巨大考验。

出生于美国新墨西哥州的Paul Modrich17岁时(1963年)就由父亲告诉他DNA的重要性,而那一年恰恰是沃森-克里克获奖的第二年。自此开始,Paul Modrich就对DNA产生了难以置信的痴迷,并最终于1989年对碱基错配修饰系统进行了全新阐述。原来DNA复制过程中,模板链和新生成的链存在一定差异,而有一组酶可识别模板连(这很关键,负责后面容易把正确的切除),而另外一组酶可识别错配碱基(错配比正常配对存在差异),然而两组酶靠近,从而启动DNA切除能力,将两类酶之间包含错误碱基的新生成链切除(注意,必须切除新生成链),然后再在DNA聚合酶等催化下完成修复。

四、意义

DNA损伤修复的意义不言而喻,不修复就极有可能引发碱基突变,而许多突变都是有害的,可引发癌症等多种疾病的发生,因此将对疾病发生机制的理解以及预防和治疗具有重要意义。但真正重要的是这是一种生命基本方式,是个体得以适应自然界的基础,这套系统的阐明对理解生命也具有重要意义。

 

总结:今年的诺贝尔化学奖再一次授予生物化学领域,深层次而言授予酶学领域,因为每种修复的背后都是将损伤切除,然后重新合成正确碱基过程,基本都需要酶的参与。酶的重要性可通过至今约50项诺贝尔奖都与此有着密切联系,说明在分子生物学主导的今天,酶仍然具有重要意义。

 

注:由于时间较仓促,如有不准确甚至错误的地方望包含指出。尽可能将语言说的通俗些,可能还会有不足之处,也望海涵。

 



2015年诺贝尔奖
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