空间基因组学（Spatial Genomics）通过在完整的组织架构中同时解析分子特征与空间位置信息，正在深刻重塑我们对癌症的认知。正如MD安德森癌症中心王凌华教授团队在《Cancer Cell》综述中所指出的，该技术已步入成熟期，通过揭示肿瘤细胞与微环境在组织原位的空间组织、相互作用和演化规律，以前所未有的精度重塑我们对癌症的认知。以下是空间基因组学在癌症研究中的主要应用方向。

一、解析肿瘤微环境的空间生态位
1. 定义功能性生态位单元
空间基因组学的核心贡献之一，是揭示了肿瘤微环境中一系列高度组织化的**“功能性生态位”**——这些微观结构是决定免疫应答、治疗反应和预后的关键枢纽。中国科学院上海营养与健康研究所李虹研究团队在2026年4月发表于《Cell Reports Medicine》的研究中，通过泛癌空间转录组数据整合分析，定义了泛癌中保守且核心的空间生态位，系统解析了不同癌种的共性规律与独特模式。
2. 三级淋巴结构（TLS）的精准解析
三级淋巴结构是肿瘤内部自发形成的“微型免疫训练营”，其存在与更好的免疫治疗反应显著相关。2026年《Science》发表的研究利用空间多组学技术组合，从组织全景到单细胞、从基因表达到蛋白功能，层层揭示了TLS的真实面貌。研究团队收集了覆盖12种癌症类型的340个肿瘤组织样本，利用10x Visium和Xenium空间转录组技术、多色免疫荧光以及Akoya PhenoCycler-Fusion空间蛋白质组学技术，对TLS进行多维度解析。最终，他们训练出一个AI模型，仅凭常规HE染色切片就能输出预后评分，将TLS从模糊的病理概念转化为可量化的临床生物标志物。
3. 免疫微环境的空间组织规律
空间组学使研究者能够精确区分免疫“冷”肿瘤与“热”肿瘤——不再是笼统地知道“有”或“没有”免疫细胞，而是能精确看到哪些细胞和信号分子在物理上阻止了T细胞浸润到肿瘤核心区域。例如，在肝癌中，由PLVAP 内皮细胞、FOLR2 TAMs和POSTN CAFs构成的“胎肝生态位”与atezolizumab bevacizumab联合疗法的更好响应相关。

二、描绘肿瘤克隆的空间结构与演化
1. 亚克隆的空间定位
癌症基因组测序常揭示同一肿瘤中存在不同亚克隆的嵌合体，但确切的空间生长模式一直难以捉摸。2022年《自然》杂志发表的重要研究开发了碱基特异性原位测序（BaSISS）工作流程，可生成整个肿瘤切片中遗传亚克隆组成的详细定量图谱。该研究对两种多灶原发性乳腺癌的八个组织切片进行分析，揭示了复杂的亚克隆生长模式：在原位导管癌病例中，多克隆肿瘤扩张发生在宏观尺度上，但在微观解剖结构中分离。
2. 空间遗传演化与表型可塑性
2026年6月，中山大学肿瘤防治中心王树森团队、华大研究院李贵波团队等合作在《Genome Medicine》发表的研究，开发了病理引导的空间基因组与转录组并行测序流程pGeo-G&T-seq，系统解析了三阴性乳腺癌原发灶及匹配淋巴结转移灶中的空间遗传演化、转录表型可塑性。研究发现，不同肿瘤细胞簇在驱动事件、肿瘤突变负荷、肿瘤新抗原负荷以及基因组不稳定性等方面存在明显差异，多数驱动变异只出现在部分空间区域，而TP53突变、MYC扩增等典型事件则分布更广。
3. 空间CNA检测新方法
北京大学席瑞斌教授团队开发的SpaCNA计算分析框架，通过整合空间转录组多模态信息，实现了稳健可靠的拷贝数变异（CNA）检测。该方法在乳腺癌、结直肠癌等实际应用中，能够精准勾勒肿瘤边界，解析具有微环境上下文依赖相互作用的空间异质性肿瘤亚克隆，并揭示了头颈部鳞状细胞癌不同亚克隆的三维演化轨迹。

三、揭示细胞间通讯与相互作用网络
1. 配体-受体互作的空间推断
空间组学技术允许基于空间邻近性和配体-受体共表达，推断细胞通讯网络。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈洛南研究组开发的stKeep方法，通过构建异构图模型整合空间转录的多模态数据，可推断反映肿瘤微环境内细胞状态差异的细胞通讯。在三阴性乳腺癌的应用中，stKeep发现了一群此前被误分类为正常细胞的肌上皮细胞而实际上是肿瘤细胞，并推断这些细胞是促使疾病恶化的关键转录因子、配体和受体。
2. 肿瘤-免疫细胞的空间互作
空间组学揭示了肿瘤细胞如何通过特定信号分子招募免疫抑制细胞。如李虹研究团队在胰腺癌肝转移研究中，鉴定出与肝转移高度相关的恶性细胞亚群，并证实靶向其特征基因H2AFZ可显著抑制肝转移形成。在肝细胞癌中，肿瘤边缘的侵袭性细胞通过分泌SAA1/2招募FPR1 巨噬细胞，形成免疫抑制生态位。

四、发现新型生物标志物与治疗靶点
1. 长链非编码RNA的空间图谱
2026年5月，澳大利亚昆士兰大学等机构在《Nature Methods》发表里程碑式研究，通过整合单细胞与空间转录组学数据，共鉴定出约22万个潜在的长链非编码RNA（lncRNA），并构建了公开数据库“SPanC-Lnc”。其中，华大智造时空组学技术Stereo-seq起到了重要的验证与补充作用，基于Stereo-seq数据发现了93,255个新的转录活性区域。这些lncRNA在癌症发生、发展、治疗抵抗中扮演重要角色，而空间组学首次揭示了它们在肿瘤组织中的具体“作案地点”——是核心区、侵袭前沿，还是周围免疫细胞中。
2. 空间生物标志物的临床转化
空间组织结构本身已成为更强的预后或预测标志。上海交通大学段斌课题组开发的SpaPheno框架，构建了空间转录组与临床表型之间的统一可解释建模体系，通过融合细胞类型组成与局部空间上下文信息，将空间组学有效服务于临床决策。该框架采用弹性网络回归和SHAP解释方法，为不同空间与细胞层面的特征贡献分配可量化的重要性评分，实现了对局部生物学信号的精细定位与解释。

五、预测治疗反应与耐药机制
1. 免疫治疗响应的空间预测
空间组学在预测免疫检查点阻断（ICB）治疗反应方面显示出巨大潜力。在肺癌和肝癌响应者中，发现了由TCF7 CD8 T细胞、特定树突状细胞和成纤维细胞等构成的“干细胞免疫枢纽”或细胞三元结构。相反，某些CAF亚型（如FAP ASMA CAFs、POSTN CAFs）与SPP1 TAMs形成物理性或功能性屏障，排斥细胞毒性T细胞浸润，导致“免疫豁免”表型和治疗抵抗。
2. 药物反应的空间异质性
SpaRx模型通过将药物基因组学与空间组学数据相结合，探索了非小细胞肺癌和肝细胞癌等疾病的治疗反应。这种方法揭示了空间上不同的药物反应模式——在肺癌中分散的顺铂敏感细胞和成簇的耐药细胞，以及在肝癌中核心定位的耐药细胞。通过识别癌症内空间相关的区域，SpaRx揭示了耐药机制，从而实现个性化治疗策略。

六、技术挑战与未来方向
1. 计算分析的标准化
空间组学数据的海量、高维特性催生了复杂的计算分析工具链。目前，Seurat和Scanpy被公认为最广泛使用的端到端数据分析框架。然而，数据整合（跨平台、跨模态）、批次效应校正、算法可扩展性以及处理高维数据的计算资源需求仍是瓶颈。
2. 可解释人工智能的融合
面对空间多组学数据的高维复杂性，AI正成为强大的分析引擎。段斌课题组开发的SpaPheno框架即体现了这一方向——它不仅追求预测性能，更强调模型的生物学可解释性，以支持潜在机制发现及可干预靶点识别。
3. 从2D到3D的空间分析
通过连续切片重建或新型体积成像技术，空间分析正从二维平面迈向三维立体，得以揭示肿瘤克隆结构、分子梯度在三维空间中的真实分布，为理解肿瘤进化提供了全新视角。SpaCNA方法已支持三维ST数据，可重建跨切片连续的三维CNA图谱。

总结
空间基因组学在癌症研究中的应用已从技术突破走向深刻的生物学发现，并站在了临床转化的门槛上。从定义肿瘤微环境的空间生态位、描绘克隆演化轨迹，到揭示细胞间通讯网络、发现新型生物标志物，再到预测治疗反应，这一技术正在重新定义我们对癌症的认知。正如相关综述所指出的，空间组学有望成为下一代病理学检测和个性化治疗决策的核心支柱。

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