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肿瘤微环境：研究现状与展望！
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一、肿瘤微环境的核心认知变革
传统癌症研究长期聚焦于“癌细胞”本身，将基因突变视为癌症发生的核心。然而，近年来的重磅研究彻底颠覆了这一认知：癌症的本质不是孤立的细胞癌变，而是癌细胞与周围微环境协同演化的结果。肿瘤微环境是由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、血管及神经细胞等共同构成的复杂多细胞生态系统，它与恶性细胞协同进化，共同影响肿瘤的发生发展、免疫逃逸及治疗响应。
2026年上半年，三大顶刊研究层层递进，构建起“微环境决定肿瘤存续”的完整证据链。剑桥大学团队在《Nature》上发表的研究首次在单细胞水平揭示：早期肿瘤能否长期存活，取决于其是否能够建立支持性微环境——约70%的早期病灶因无法重塑周围基质而自然消退，而成功建立“癌前生态位”的病灶则有82%进展为恶性肿瘤。这直接证明：癌前微环境是早期肿瘤生死的第一道“关卡”。
二、肿瘤微环境的关键细胞组分与功能
2.1 免疫细胞系统的复杂性
在淋巴细胞中，CD8细胞毒性T淋巴细胞是抗肿瘤免疫的核心效应细胞，能通过MHC-I识别肿瘤抗原并依赖穿孔素/颗粒酶杀伤肿瘤细胞，但在肿瘤微环境中常进入功能耗竭状态。特别值得关注的是CXCL13 T细胞群体：它兼具预测价值与治疗指导意义——预耗竭CD8 T细胞在多种肿瘤中富集并与免疫检查点阻断治疗良好反应性相关；Th1样细胞则呈现“耗竭但激活”的独特状态，可招募B细胞促进三级淋巴结构形成。
与此同时，肿瘤微环境中也存在重要的免疫抑制屏障。TNFRSF9调节性T细胞具有更强的免疫抑制活性。肿瘤相关B细胞高表达MHC-II和共刺激分子，与较好预后以及免疫检查点阻断响应相关；而肿瘤相关NK细胞则表现为功能失调状态，表达抑制性KIR受体和应激反应相关基因，杀伤能力下降，并与不良预后和PD-1治疗抵抗相关。
2.2 巨噬细胞的双重角色
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中扮演着极为复杂的双重角色，其功能状态取决于空间分布和微环境信号。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王红艳团队的最新研究发现，多种人类泛癌类型的肿瘤相关巨噬细胞均表现出PID1表达升高，并具有显著的免疫抑制基因特征。值得注意的是，巨噬细胞的功能状态并非固定不变——靶向PID1可重新引导巨噬细胞中的胆固醇和活性氧代谢，促进特定氧化固醇的生成，从而将免疫抑制性巨噬细胞转变为抗肿瘤亚型，增强CD8 T细胞介导的免疫监视功能。
2.3 中性粒细胞与细胞外诱捕网
复旦大学束敏峰团队的研究揭示了中性粒细胞胞外诱捕网在肿瘤进展中的重要调控作用。他们发现RNA结合蛋白RBFOX2是一种抑癌因子，可同时抑制胶质瘤细胞增殖与中性粒细胞胞外诱捕网形成。RBFOX2通过结合PDGFB mRNA上的5-羟甲基胞嘧啶修饰位点促进该mRNA降解，进而抑制AKT-SP1信号通路、下调CSF3转录，减少肿瘤微环境中中性粒细胞生成NETs。
2.4 肠道微生物的免疫编辑作用
厦门大学附属中山医院任建林团队与香港中文大学张翔团队的合作研究揭示了瘤内微生物组对结直肠癌宿主基因的功能调控关系。研究发现，关键致病菌脆弱拟杆菌能够显著改变肿瘤免疫微环境，通过促进髓源性抑制细胞介导的CXCL2信号通路及ROS产生，直接抑制CD8 T细胞的活化并诱导其进入耗竭状态，从而驱动肿瘤免疫逃逸。这一发现将肿瘤微环境的研究视野从宿主细胞扩展到了微生物层面。
三、空间组学技术推动的认知突破
3.1 从“看图说话”到“数字地图”
单细胞测序和空间组学技术的快速发展，推动癌症研究进入“高维全景认知时代”。中国科学技术大学孙成教授团队构建的TIMES（肿瘤免疫微环境空间评分系统）是这一领域的标志性成果。该系统基于空间免疫学特征，对肝细胞癌术后复发风险进行预测，准确率和特异性分别达到82.2%和85.7%，远高于传统方法，已被《Nature》杂志作为封面文章发表，并入选2025年中国十大科技进展。
正如孙成教授所言，这一技术实现了从“看图说话”到“数字地图”的思维模式转变——将免疫战场清晰地设定成数字化地图，精细呈现每个细胞的位置、功能以及细胞间的博弈关系。截至目前，该平台独立验证队列已超万例，准确率已提升至接近95%。
3.2 空间生态型的保守性
美国斯坦福大学Zhang等团队的研究揭示了一个重要发现：尽管瘤种繁多，但肿瘤微环境在空间组织上遵循一套高度保守的法则。研究者通过整合空间转录组学数据、单细胞测序与深度学习算法，识别了跨10个癌种的9种保守的肿瘤空间生态型。这些生态型根据其距离肿瘤边缘的远近，呈现规律的阶梯状分布——从存在于肿瘤临近基质区域的SE1（代表组织对肿瘤扩张的早期压力响应），到深藏在肿瘤核心的SE9（以血管生成为核心使命的生态位）。
3.3 AI驱动的空间蛋白组学突破
斯坦福团队在《Cell》上发表的CANVAS平台代表了空间组学技术的另一重大突破。该平台利用41重CODEX成像技术绘制了457例非小细胞肺癌的超大规模单细胞空间蛋白组图谱，涵盖超过1800万个细胞，识别出10种功能保守的细胞邻域。更令人振奋的是，CANVAS通过多模态对齐和基础模型驱动的形态学编码，成功实现仅凭常规H&E染色病理切片就能虚拟重建出原本需要昂贵空间蛋白组学技术才能获得的肿瘤空间生态图谱，在超过5000例、横跨9种癌症类型的临床样本中得到验证。
四、肿瘤微环境导向的新型治疗策略
4.1 免疫代谢靶点：PID1
王红艳、魏滨、唐惠儒团队在《Nature Cancer》上发表的突破性研究，提出了靶向巨噬细胞PID1的肿瘤免疫代谢治疗新策略。研究发现，髓系细胞中PID1的缺失会上调低密度脂蛋白受体的表达，促进LDL摄取以及游离胆固醇和ROS在细胞内的积累。ROS的增加促使胆固醇发生氧化，生成特定氧化固醇，这些代谢物可抑制巨噬细胞中的mTOR–STAT6信号通路，将免疫抑制性巨噬细胞转变为抗肿瘤亚型。将氧化胆固醇与化疗药物5-氟尿嘧啶联合使用，可产生协同增强的抗肿瘤效应。
4.2 可植入电池驱动的电化学免疫治疗
东北师范大学王春刚团队在《Cell Press Blue》上发表的研究提出了一种极具创新性的策略——利用肿瘤微环境供电的可植入电池，实现术后肿瘤复发的可视化监测及电化学免疫治疗。该电池系统通过高熵掺杂策略优化二氧化锰基电极的界面反应动力学，实现了对初期复发微弱酸性信号的高效能量捕获。系统消耗酸性肿瘤微环境中的氢离子，在自充电的同时重塑免疫抑制微环境，促进M1型巨噬细胞极化，并协同释放锌离子和ROS激活cGAS/STING通路，激发抗肿瘤免疫应答。
特别值得关注的是，微型指示灯的亮度随肿瘤微环境pH变化而改变，实现了对复发过程的实时视觉监控——在肿瘤清除、微环境恢复正常后，电池自动停止运行。
4.3 空间免疫学指导的精准干预
基于TIMES系统的高风险肿瘤患者，可以更早地增加检查频率、更早地开始靶向治疗、更早地改善生活方式，而不是等到真正复发时已错过最佳干预窗口。这一范式从“被动等待复发”转向“主动预测干预”，具有重要的临床转化价值。
五、未来展望
5.1 多学科技术的深度融合
前沿专家指出，癌症治疗必须从“杀伤肿瘤细胞”转向“生态位重编程”。这需要纳米技术、免疫疗法、表观遗传药物、微生物组调节、AI建模等多学科技术的融合。AI整合患者多组学数据（基因组、转录组、蛋白组、成像、微生物组），可创建“数字孪生”，模拟联合治疗反应，指导个性化方案。
5.2 动态监测与适应性治疗
基于液体活检和功能成像的实时监测，将实现治疗策略的动态调整。逻辑门控CAR-T细胞、更先进的溶瘤病毒和智能递送系统的开发，将进一步提升治疗特异性。靶向转移前微环境，通过干扰外泌体和骨髓来源细胞通讯，预防转移形成，也是重要发展方向。
5.3 空间多组学的临床落地
从CANVAS平台到Spatial EcoTyper框架，从CODEX高重空间蛋白组到H&E图像的AI虚拟重建，空间多组学技术正从“精而小”的机制发现走向“广而泛”的临床落地。这些技术不仅揭示了肿瘤组织“异质但并非无序”的本质——肿瘤通过相当程度的自组织来传播其功能——也为精准肿瘤学提供了可临床落地的工具。
5.4 学科新方向的诞生
孙成教授团队的工作标志着一个新的学科方向——空间免疫学（或计算肿瘤免疫学）的诞生。正如他们所强调的，第三次免疫学认知革命的核心是“空间分布与环境”——不仅是知道肿瘤微环境中有多少种免疫细胞，更要理解它们的位置、功能和通讯方式。这一方向的深入发展，有望为癌症患者带来真正的福音。
结语
肿瘤微环境研究已从“配角”跃升为“主角”，彻底改变了我们理解癌症的底层逻辑。2026年的多项突破性研究——从PID1靶点的发现到可植入电池的诊疗一体化，从空间生态型的阐明到AI驱动的虚拟空间蛋白组分析——共同描绘了一个令人振奋的前景：掌握肿瘤微环境生态，是克服治疗障碍、实现持久反应的关键。未来的挑战在于如何将这一系列基础突破高效地转化为临床实践，真正造福患者。
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