大约3年前京东副总裁蔡磊先生听说我们团队在研发治疗系统性红斑狼疮的新药，找到我们商议治疗渐冻症的新药研发，渐冻症和红斑狼疮发病都与慢性炎症、自身免疫密切相关，这次会晤让我们一起开启了在博鳌医疗先行区医院开展治疗渐冻症的临床研究。

导  读

肌萎缩侧索硬化症又称渐冻症，位列五大顽疾之首，患者由于运动神经元退行性病变坏死，运动功能逐渐丧失，大多数人在确诊后3-5年内便会因呼吸功能丧失而死亡。然而，临床上至今仍缺乏有效延缓疾病进程的手段，因此研发创新型药物用于临床治疗无疑具有重大意义。

渐冻症发病不仅源于运动神经元的自身退行性病变、死亡，更受到慢性神经炎症这一关键外部因素的驱动，因此抑制慢性神经炎症、恢复免疫稳态是有前景的治疗策略。调节性T细胞（Treg）等免疫调节性细胞在抑制免疫异常活化、保持机体免疫平衡中发挥核心的调节作用，然而现有疗法（如低剂量IL-2、自体Treg细胞回输治疗等）由于活化Treg的特异性低、无法突破血脑屏障、细胞质量不稳定等瓶颈，疗效不佳。因此，临床迫切需要研发高效活化Treg等免疫调节性细胞、恢复中枢神经免疫稳态的新型药物。

前期研究发现热休克蛋白gp96通过直接和间接途径特异性且大幅度活化Treg以及其它免疫调节性细胞，因此本研究首先通过渐冻症小鼠模型，验证高剂量gp96能够有效活化Treg，更重要的是能大幅降低小鼠大脑和脊柱中炎性免疫细胞数量，促进小胶质细胞向抗炎的M2型转化，降低免疫介导的中枢神经损伤，说明gp96有效抑制中枢神经的慢性炎症、进而保护神经元。

研究者接着开展高剂量gp96治疗渐冻症的临床研究。项目共入组10位患者，药物安全性观察未见明显毒副作用。单细胞测序和免疫学检测表明与健康人相比，几乎所有渐冻症患者都存在以单核细胞、T细胞亚群为标志的免疫异常活化和免疫紊乱。Gp96治疗能够有效缓解渐冻症患者疾病进展。入组患者在治疗3个月后疾病出现逆转，运动功能评分ALSFRS-R比治疗前平均上升0.67分/月；随后在长达18个月的治疗和观察期中，入组患者疾病进展显著延缓，大多数患者呼吸功能稳定，保证了基本的生命体征。同时，免疫学分析发现gp96通过其受体，不仅特异性高效活化Treg及其关键亚群（如aTreg、Th17-样Treg、Th2-样Treg等），同时，它能将Th1、Tc1、NK、单核细胞等炎性免疫细胞的数量与功能显恢复至健康水平，精准重塑了免疫稳态（图2）。研究同时发现了一种新型Treg亚群， CD38⁺LAG3⁺CXCR3^hiCD27^hi Treg, 它具有稳定、高活性的免疫抑制和免疫调节功能，可作为预测gp96免疫治疗疗效的标志细胞。

进一步深度统计分析发现患者接受gp96治疗的持续时间、Treg的活化与疗效呈正相关，这提示对于渐冻症患者尤其是对于疾病迅速进展的患者，及时且长期坚持治疗能够获益最大化。值得一提的是，gp96治疗后只是把之前渐冻症患者免疫异常活化的状态恢复到健康人的水平，重新建立免疫平衡，这提示gp96治疗具有很高的安全性，不会对免疫系统过度抑制而造成免疫低下的风险。

总结与展望

本研究作为gp96治疗渐冻症的首个临床研究，证实了其强大的免疫调节功能与疗效，深度分析发现gp96治疗的持续时间、Treg的活化与疗效呈正相关，为后续开发提供了有力支撑。同时，鉴于慢性神经炎症在阿尔茨海默病、帕金森氏症等其它神经退行性疾病中也发挥关键致病作用，本研究也为这些疾病的治疗提供了全新的思路与循证支撑。

责任编辑

安   超   解放军总医院

沈露俊   中山大学肿瘤防治中心

本文内容来自The Innovation 姊妹刊The Innovation Medicine 第3卷第4期发表的Article文章“First-in-human study of high-dose gp96 in ALS: Safety and preliminary immunological effects” (投稿: 2025-04-01；接收: 2025-09-10；在线刊出: 2025-09-11)。

DOI：10.59717/j.xinn-med.2025.100157

引用格式：Li X., Cheng F., Wang Z., et al. (2025). First-in-human study of high-dose gp96 in ALS: Safety and preliminary immunological effects. The Innovation Medicine 3: 100157.

原文链接：https://www.the-innovation.org/article/doi/10.59717/j.xinn-med.2025.100157

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孟颂东   中国科学院微生物研究所，病原微生物与免疫学院重点实验室，研究员，博士生导师，课题组长。研究方向聚焦热休克蛋白分子伴侣和免疫学功能基础研究，在国际上形成了自己的特色。研究领域包括肿瘤和自身免疫性疾病、慢性神经炎症相关疾病的基础研究、免疫治疗药物设计和治疗，以及病毒感染T细胞免疫机制、病毒与宿主互作，基于人工AI和合成生物学技术设计和研发治疗性疫苗（药物）、靶向药物、免疫治疗药物。研究成果在Lancet, NC，Hepatology, PNAS, Molecular Cancer等杂志发表论文六十多篇，获得35项专利授权。研发的药物有1款乳腺癌靶向药物获得CDE准入并开展I期临床试验，同时主导5项研究者发起的临床试验和临床转化。

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The Innovation是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球61个国家；已被164个国家作者引用；每期1/5-1/3通讯作者来自海外。目前有200位编委会成员，来自22个国家；50%编委来自海外(含39位各国院士)；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus，PubMed，ESCI，INSPEC，EI，中国科学院分区表(1区TOP)等收录。2024年CiteScore为53.4；2024年影响因子为25.7(5 year lmpact Factor=40.2)。2023年6月25-28日，四本姊妹刊(The Innovation Life、The Innovation Geoscience、The Innovation Materials、The Innovation Medicine)联袂创刊；2024年2月26日，第五本姊妹刊The Innovation Energy出版创刊号。这五本姊妹刊已被Google Scholar, CAS, Scopus等数据库收录。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation刊群在海内外各平台推广作者文章。

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