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氮杂环丁烷是重要的饱和四元氮杂环化合物,是有机合成的重要中间体,也是药物分子常见的结构单元。由于其固有的环张力、空间拥挤的性质,从简单的初始反应物高效地制备多官能团化的氮杂环丁烷具有一定的挑战性,现有的合成方法通常需要高功率的紫外光且适用范围局限。日前,张国柱课题组联合刘运奎课题组实现了可见光诱导下铜光敏剂催化的简单烷基胺和炔烃的[3+1]自由基串联环化反应,构建氮杂环丁烷。
氮杂环丁烷广泛存在于天然产物和生物活性分子中,如何高效地选择性合成氮杂环丁烷对有机合成化学家而言极具吸引力与挑战性。传统的合成方法包括4-exo-tet环化反应、分子内和分子间的光诱导[2+2]环加成反应以及氮杂三元环的自由基扩环反应等,往往需要在高能紫外光和贵金属铱、钌光敏剂等高热条件下才能实现,对底物的取代基要求苛刻,底物适用范围窄。因此,开发新的合成方法来获得具有不同取代基和立体化学结构的氮杂环丁烷骨架具有重要意义。
2021年张国柱课题组报道了一例光诱导廉价铜光敏剂催化烷基碘代物和炔烃的分子间反应,通过两次碳氢键活化的策略构建了一系列的环丁醇衍生物(Nat Commun. 2021, 12, 6404),其特点是炔作为两次自由基受体,降解成为一碳合成子。同时受到刘运奎课题组(Org. Lett. 2020, 22, 8888. ACS Catal. 2020, 10, 7563.)通过光诱导铜催化叔胺与芳香炔烃的交叉偶联有效合成烯丙基芳烃方法(如图2C所示)的启发,张国柱课题组联合刘运奎课题组实现了可见光诱导下铜光敏剂催化的简单烷基胺和炔烃的[3+1]自由基串联环化反应,简单、高效、模块化地合成了一系列氮杂环丁烷骨架。该反应以两组分或三组分的方式发生。炔烃有效地捕获光生成的α-氨基烷基自由基,形成乙烯基自由基,通过1,5-HAT和4-exo-trig自由基环化反应生成目标产物。薛小松课题组通过密度泛函理论(DFT)的计算表明,叔自由基中间体是环化成功的关键。
基于上述实验,并通过调研文献提出了可能的反应机理(图6)。首先,对于双组分反应,激发态的铜光敏剂(I)* [E1/2(CuI*/Cu0) = +0.63 V vs. SCE]被二异丙基乙胺还原(MeCN中0.68 V vs. SCE),通过单电子氧化过程形成氨基自由基阳离子物种A;通过去质子化生成α-氨基烷基自由基B;该自由基被炔烃捕获生成乙烯基自由基物种C;进一步通过1,5-HAT过程,生成了新的叔碳自由基中间体D;叔碳自由基发生4-exo-trig型环化反应生成中间体E, 被Cu(0)还原或者质子化得到最终产物3a。三组分反应机理类似,不同的醛和仲胺缩合产生亚胺离子。通过SET单电子转移过程,形成关键的α-氨基烷基自由基B。经历类似的循环过程得到最终的产物。
图6 可能的反应机理
总结与展望
作者报道了一个烷基胺与炔烃的分子间[3+1]自由基串联环化反应,通过光氧化还原铜催化的策略活化两个α-氨基C(sp3)-H键,构建高度官能团化的饱和的氮杂环丁烷骨架。三组分反应的成功进一步扩大了底物范围。该方法将与药物相关的 N-杂环骨架引入复杂的分子环境中,为药物和天然产物衍生物的结构后修饰提供了潜在的有效手段。
原文链接:https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00040-6
本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第三期以Report发表的“Azetidine synthesis enabled by photo-induced copper-catalysis via [3+1] radical cascade cyclization” (投稿: 2022-01-04;接收: 2022-04-12;在线刊出: 2022-04-19)。
DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100244
引用格式:Li J., Yu L., Peng Y., et al. (2022). Azetidine synthesis enabled by photo-induced copper-catalysis via [3+1] radical cascade cyclization. The Innovation. 3(3),100244.
作者简介
张国柱,华中师范大学化学学院教授/博士生导师。研究领域集中在:1. 廉价过渡金属催化卤代烷烃自由基不对称成键反应研究;2. 廉价化学品包括卤代烷烃,1,3-丁二烯,小分子张力环等在过渡金属催化下的高选择性成环成键反应构建潜在药物活性分子。发表学术论文40余篇。
期刊简介
The Innovation 是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊:向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现,鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球46个国家/地区;每期1/4-1/3通讯作者来自海外;已被95个国家/地区作者引用。目前有191位编委会成员,来自21个国家;50%编委来自海外;包含1位诺贝尔奖获得者,32位各国院士;领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ,ADS,Scopus,PubMed,ESCI等数据库收录。秉承“好文章,多宣传”理念,The Innovation在海内外各平台推广作者文章。
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