新生命的基因组如何被点火激活？昨天的《Nature》论文揭示了受精卵/早期胚胎的基因组激活机制。2026年11月11日，《Nature》发表了日本国立遗传学研究所、九州大学等机构的一项研究，发现小鼠胚胎发育到二细胞阶段时，细胞核会突然变软，出现明显的形态变化；几个小时后，它又逐渐恢复到原来的硬度。这一看似寻常的细胞结构变化，却与胚胎能否正常启动自身基因、继续发育密切相关。

受精之后，胚胎由一个细胞分裂成两个、四个、八个，最终形成囊胚。在这个过程中，有一项重要的生物学任务必须完成：原本主要依赖卵子储存的RNA和蛋白质维持发育的胚胎，需要逐渐启动自身基因组，合成新的RNA和蛋白质。这一过程称为胚胎基因组激活（Zygotic Genome Activation，ZGA），也是母源向合子转换（maternal-to-zygotic transition，MZT）的核心事件之一。

过去几十年，科学家已经发现了参与这一过程的多种转录因子、组蛋白修饰和染色质重塑机制。但这些研究主要围绕DNA及其相关分子展开，对于容纳DNA的细胞核本身，尤其是它的机械性质如何变化，了解得相对有限。这篇题为《Transient nuclear softening for zygotic gene activation in mice》的论文，正是从这个此前较少受到关注的角度切入，将细胞力学与胚胎基因组激活联系起来。

胚胎基因启动有哪些问题有待解决

胚胎基因组激活是发育生物学中的一个经典问题。卵子成熟时已经储备了大量母源RNA和蛋白质，这些物质能够支持受精卵完成早期细胞活动，包括第一次卵裂。然而，胚胎不可能始终依赖母体储备。随着发育进行，部分母源RNA被降解，胚胎自身的转录活动逐渐增强，最终建立起新的基因表达程序。

不同动物完成这一转换的时间并不相同。小鼠的大规模ZGA主要发生在二细胞阶段，人类则集中在四细胞至八细胞阶段。不过，ZGA并非某个时刻突然打开的总开关。2025年，英国巴斯大学Maki Asami和Anthony Perry等人的研究指出，利用高灵敏度检测技术，已经能够在小鼠和人类的一细胞胚胎中观察到更早的转录活动。他们将其中一部分称为即时胚胎基因组激活（immediate EGA）。因此，通常所说的二细胞或八细胞阶段ZGA，实际上是一个逐步启动的过程中的主要高峰。

关于ZGA的分子机制，近年已有不少重要发现。例如，2023年《Nature》发表的研究表明，OBOX家族转录因子参与小鼠胚胎的基因组激活。当研究者同时破坏相关的母源和胚胎来源OBOX因子时，胚胎往往无法正常越过二细胞至四细胞阶段。此外，H3K4me3等组蛋白修饰的重新分布、染色质开放程度以及RNA聚合酶II的活动，都被认为是这一时期的重要变化。

这些成果构成了越来越完整的分子调控图谱，但DNA并不是独立存在的。它被折叠、包装在细胞核中，与核膜及其内部的蛋白质网络保持着复杂联系。核膜的硬度、染色质的空间分布以及细胞核受力后的变形，都可能影响基因的活动。以往研究已经证明，细胞核的机械性质与干细胞分化、细胞迁移和衰老等过程有关，却很少直接研究它在哺乳动物生命最初几次卵裂中的作用。

细胞核在二细胞期为什么突然变软

研究者首先利用高分辨率共聚焦显微镜，对小鼠受精卵进行了连续观察。一细胞时期的细胞核通常较为圆整；进入2-细胞阶段之后，核表面却逐渐出现不规则的凹陷和凸起。这种变形大约从受精后21小时开始，在24至26小时达到高峰，随后逐渐减弱。到四细胞阶段，细胞核重新恢复接近球形的外观。

不过，细胞核发生变形，并不一定意味着它变软了。细胞内部的细胞骨架、细胞质流动等因素，也可能对细胞核施加机械压力。为了区分外部挤压与核自身性质改变，研究团队开发了一套微型力学测量装置。他们利用极细的玻璃毛细管，穿过胚胎的细胞质，吸住细胞核表面，再施加微弱的拉力。通过记录细胞核被拉长的距离、所受力量以及撤去外力后的恢复程度，直接评估细胞核的刚度和弹性。

测量结果十分明显：一细胞时期的平均核刚度为5.0 nN/μm，二细胞时期降至2.0 nN/μm，四细胞时期又回升到4.6 nN/μm。也就是说，二细胞胚胎的细胞核刚度比前后阶段降低了约60%。与此同时，细胞核的可塑性显著增加。一细胞和四细胞时期，细胞核在外力撤除后能够恢复约90%的原有形状，而二细胞时期只能恢复约67%。它不仅更容易变形，而且变形后不能立即恢复。更有意思的是，这种特殊的机械状态持续了数小时，与小鼠大规模ZGA的时间窗口基本重叠。

研究者随后考察了核刚度与胚胎发育能力的关系。他们使用较低的测量压力，尽量减轻实验操作造成的损伤，再将胚胎继续培养。在81枚受精卵中，66枚按时发育成囊胚，它们在二细胞阶段的细胞核全部表现为柔软状态；另外15枚发育受损的胚胎中，有7枚的核刚度明显偏高。研究者还在体细胞核移植产生的克隆胚胎中观察到类似现象，提示这种短暂的核软化可能是正常早期发育的一个重要特征。

但这些数据也需要谨慎理解。发育受损的15枚胚胎中，仍有8枚具有相对正常的核刚度。因此，细胞核柔软与良好发育存在关联，却不能简单地认为细胞核只要变软，胚胎就一定能够正常发育。

细胞核的支撑结构如何被拆除

细胞核并不是一个简单的液体囊泡。在核膜内侧，分布着由核纤层蛋白（lamins）组成的支撑网络。这些蛋白质不仅帮助细胞核维持形状，还参与染色质空间组织和基因表达调控。研究人员比较了Lamin A/C、Lamin B1和Lamin B2等核纤层蛋白，发现二细胞阶段的Lamin B1发生了特别显著的变化。

从受精后21小时到24小时，核膜周围的Lamin B1荧光信号下降约70%，而Lamin A/C和Lamin B2没有出现同样剧烈的减少。细胞核在这一时期变软，很可能与Lamin B1从核膜上被清除有关。研究团队进一步通过蛋白质检测、荧光示踪和分子干预，发现自噬相关蛋白LC3参与了这一过程。LC3能够与Lamin B1发生相互作用，促进其经由自噬—溶酶体途径降解，从而削弱核纤层的机械支撑。

自噬通常被理解为细胞清除受损蛋白质、细胞器并回收物质的机制，但它同样是正常发育过程的重要组成部分。有趣的是，LC3介导Lamin B1降解并非首次被发现。2015年，Shelly Berger等学者在《Nature》发表研究，发现细胞在癌基因诱导的衰老过程中，也会通过类似机制降解核纤层成分。如今，这套机制又出现在早期胚胎中。前者与细胞进入衰老状态有关，后者则参与胚胎建立新的基因表达程序。同一条分子通路，在不同生物学背景下可以承担不同功能。

不过，论文也留下了一个细节：细胞核刚度下降的起始时间，可能略早于Lamin B1的大规模清除。这说明Lamin B1虽然是重要的调节因素，但核软化未必完全由它单独决定，其他核膜蛋白、染色质结构或者细胞内部作用力也可能参与其中。

有说服力的实验设计：人为把细胞核变硬

核软化与ZGA同时发生，只能说明两者存在关联。即使阻止Lamin B1降解后胚胎发育异常，也无法排除Lamin B1直接参与其他分子调控的可能性。要证明细胞核的机械性质本身影响基因表达，就必须把核刚度与蛋白质的其他功能尽可能区分开来。研究者首先设计了不同的Lamin B1突变体。其中一种突变体能够稳定地维持核膜支撑，使细胞核保持较高刚度；另一种突变体虽然同样积累在核膜附近，却不能有效形成稳定的支撑网络，细胞核依然保持柔软。

结果发现，在细胞核明显变硬的胚胎中，RNA测序检测到3763个基因表达下调，其中包含大量与二细胞阶段ZGA相关的基因。相反，在Lamin B1水平升高、但核刚度仍然较低的胚胎中，转录组并未出现同样显著的变化。这提示，影响ZGA的关键因素可能不是Lamin B1积累了多少，而是它能否改变核膜的机械性质。

为进一步验证这一推断，研究团队又开发了一套人工分子加固装置。该装置利用核膜锚定蛋白和经过工程改造的连接结构，在不妨碍Lamin B1正常清除的情况下，直接提高细胞核的机械刚度。结果，二细胞阶段的核刚度从正常的约2 nN/μm增加到4.3 nN/μm。即使Lamin B1已经按正常程序清除，被人工加固的细胞核仍然出现ZGA障碍：634个基因表达下调，部分胚胎停滞于二细胞阶段。而那些不能有效产生加固作用的对照装置，并未造成类似变化。

这是整篇论文最重要的创新。研究者通过不同的分子干预和机械操纵，把Lamin B1的存在、核膜的机械性质以及基因转录三个因素逐步区分开来，建立了细胞核硬化抑制ZGA的因果证据。过去，发育生物学研究主要依靠基因敲除、蛋白质表达调控或培养条件干预。这项研究展示了另一种策略：直接改变细胞内部结构的物理性质，观察由此产生的发育效应。

当然，这并不意味着Lamin B1仅仅通过机械作用影响胚胎。研究中某些Lamin B1突变体虽然没有明显提高核刚度，胚胎的基因转录也相对正常，但仍然出现发育障碍。进一步分析发现，这些胚胎存在更多DNA损伤信号。因此，Lamin B1的正常清除可能同时关系到核膜力学、基因组稳定性以及其他尚未明确的过程。

细胞核变软如何影响基因表达

证明核刚度能够影响ZGA之后，研究者进一步追问：这种物理变化究竟如何作用于DNA和转录机器？

利用高分辨率显微镜和膨胀显微技术，他们发现二细胞胚胎核膜发生凹陷的区域，往往伴随更多DNA聚集。与此同时，处于转录延伸状态的RNA聚合酶II逐渐向核膜附近重新分布，形成更明显的局部聚集。这些活跃的转录区域并非简单附着在核膜上，而是主要分布于核膜内侧几微米的范围内。人工提高核刚度后，RNA聚合酶II的这种空间组织也受到影响。

研究者进一步利用三维荧光原位杂交技术，追踪了Obox6、Kdm5b等重要基因在细胞核内的位置。Obox6属于参与胚胎基因组激活的转录调控因子家族，Kdm5b则编码一种组蛋白去甲基化酶，与染色质表观遗传状态调节有关。随着胚胎从早期二细胞阶段进入大规模ZGA时期，这些基因位点出现了空间重组，同时分布于核膜附近的情况更加常见。当细胞核被人为加固时，这种位置协调受到干扰，相关区域的转录活性也随之下降。

这些结果提示，柔软的核膜可能为染色质的空间重组创造了适宜条件，使重要基因位点更容易与活跃的转录区域发生联系。细胞核因此不再只是被动容纳DNA的结构，而可能通过自身的机械性质影响基因表达。不过，目前尚不能确定核膜弯曲、染色质运动和转录活动之间的具体力学联系。也可能是旺盛的转录活动反过来影响染色质分布及核膜形态，形成双向调节。

论文还有一项值得关注的发现。细胞核被硬化后，某些与表观遗传重编程有关的组蛋白修饰不能正常消退，尤其是早期胚胎中广泛分布的H3K4me3修饰。这提示核机械性质的改变可能进一步影响表观遗传重编程。不过，这种影响是核膜硬化直接造成的，还是通过转录因子和组蛋白修饰酶表达改变间接产生的，仍需要进一步研究。

从这些结果来看，细胞核软化可能涉及一系列相互关联的变化：核纤层重塑、染色质空间重新组织、转录机器聚集，以及表观遗传状态转换。研究尚未完全解释各环节之间的因果顺序，但已经证明，细胞核的物理状态是理解胚胎基因组激活时不可忽略的因素。

为什么胚胎会经历一段脆弱期

这项发现也带来一个值得思考的问题：细胞核承担着保护遗传物质的职责，为什么偏偏在早期发育的重要阶段，需要暂时降低它的机械强度？

核纤层结构稳定，通常有利于抵御外界机械压力，但过于坚硬的核膜可能限制染色质重新组织。对于已经建立稳定身份的体细胞而言，维持相对固定的核结构具有明显优势；而早期胚胎需要在很短时间内完成大规模基因表达转换，原有的结构约束可能需要暂时放松。核膜在这一阶段可能需要兼顾两种要求：既要维持基因组完整性，又要允许染色质和转录机器进行充分的空间重组。核膜太硬，可能妨碍ZGA；核纤层组织异常，又可能增加DNA损伤风险。胚胎必须在结构稳定与动态重塑之间取得平衡。

这一认识也与近年来关于细胞命运决定的研究形成呼应。干细胞分化常伴随核机械性质改变，成熟细胞通常具有更稳定的核纤层结构，而具有较高发育潜能的细胞往往呈现不同的核力学特征。不过，细胞核柔软并不等同于全能性或多能性，二者的具体联系仍需通过不同细胞类型和发育阶段的比较来确定。

对人类辅助生殖技术有何意义

九州大学共同通讯作者宫本圭在大学新闻稿中介绍，团队最初关注的是受精后最初几天细胞核如何变化。随着研究推进，他们发现核软化本身能够促进ZGA相关基因表达。他也提到，这一成果未来可能有助于改进体外受精中的胚胎发育能力评价，以及开发研究癌细胞核物理性质的新方法。

对于辅助生殖医学而言，这项研究首先提供了理解早期胚胎发育停滞的新思路。以往研究主要关注染色体异常、基因表达失调、母源因子缺陷及表观遗传重编程障碍。新的结果提示，部分发育异常也可能涉及核纤层清除不完全、核结构重塑受阻或者染色质空间组织异常。这些因素还可能相互影响，并非彼此独立。

不过，目前的研究对象是小鼠，人类胚胎是否存在类似现象尚不清楚。小鼠的大规模ZGA发生在二细胞时期，而人类主要发生在四细胞至八细胞阶段，两者在发育速度、转录调控网络和核结构方面存在差异。人类胚胎是否也会在相应阶段发生短暂核软化？是否依赖同样的LC3–Lamin B1机制？这些问题都需要直接实验验证。

另一个现实困难是测量方法。论文使用的纳米毛细管需要进入胚胎内部并接触细胞核，即使采用较低压力，仍属于需要谨慎评估安全性的操作。而且，核刚度目前还不能作为独立的胚胎质量指标。研究中虽然所有66枚按时形成囊胚的小鼠胚胎都表现出柔软细胞核，但部分发育失败的胚胎同样具有正常核刚度。形成囊胚也不代表一定能够着床或最终活产。

因此，现阶段更有价值的方向，是在研究层面确定人类胚胎是否存在相似的核机械变化，进一步分析其与转录异常、染色质结构、DNA损伤及发育结局之间的关系。只有在证实这些联系之后，才可能探索安全、非侵入性的临床评价方法。

这项研究的影响也不限于辅助生殖。细胞核刚度变化广泛存在于干细胞分化、衰老和肿瘤细胞中。早期胚胎提供了一个特殊的研究系统：在短时间内，细胞核经历明显而可逆的机械变化，同时伴随着大规模基因表达重编程。理解这套机制，有助于研究细胞如何在不同功能状态之间转换。

从分子调控走向细胞力学

过去几十年，胚胎基因组激活研究已经建立了越来越精细的分子调控模型。转录因子何时出现、哪些组蛋白修饰发生变化、染色质如何开放，都能够通过现代测序和成像技术得到深入分析。但这些分子事件始终发生在具有特定结构和机械性质的细胞核之中。

这篇论文的重要贡献是，通过直接测量、分子干预和人工机械加固，将核机械性质纳入了ZGA的因果研究。它没有推翻已有的分子调控模型，而是揭示了这些分子活动所依赖的另一层条件：核膜的柔软程度和染色质所处的物理环境。

还有不少问题值得继续研究。例如，Lamin B1的清除为什么恰好发生在二细胞阶段？核软化的开始和结束由哪些信号控制？核膜的局部曲率是否直接影响染色质与核纤层的相互作用？类似机制能否在人类胚胎及其他哺乳动物中找到？这些问题不仅关系到ZGA，也涉及细胞核的物理结构如何参与基因调控这一更普遍的生物学问题。

胚胎发育不仅是一连串基因表达事件，也伴随着细胞内部结构和物质性质的不断变化。DNA序列和分子调控网络决定了胚胎能够执行哪些发育程序，而细胞核的机械性质可能影响这些程序能否顺利展开。要真正理解一个受精卵如何发育成完整的生命，除了研究基因和蛋白质，还需要理解它们所处的物理环境。

文献：Tanaka, M., et al. (2026). Transient nuclear softening for zygotic gene activation in mice. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-026-11240-w

支持单位：