致命癌症中隐藏的弱点可能会导致强大的新疗法

据美国加州大学洛杉矶分校健康科学(University of California - Los Angeles Health Sciences)2026年7月4日报道(University of California - Los Angeles Health Sciences. "A hidden weakness in deadly cancers could lead to powerful new treatments."  ScienceDaily, 4 July 2026. www.sciencedaily.com/releases/2026/06/260626030430.htm)，研究人员发现了一些最致命的癌症中隐藏的弱点，这可能会导致使用现有药物进行强有力的新治疗。

加州大学洛杉矶分校(UCLA)的一项研究发现，几十年来一直抵制新疗法的侵袭性小细胞癌中隐藏着一个致命弱点。科学家发现，缺乏RB基因的肿瘤在生存方面严重依赖于E2F3蛋白。阻断E2F3可以抑制实验室模型中的肿瘤生长，现有的FDA批准的药物可能能够利用这一漏洞。这一发现可能为更快地开发更有效的疗法铺平道路。

科学家们发现，一些最致命的癌症依赖于一种隐藏的生存机制，这种机制可以反过来对抗它们。

加州大学洛杉矶分校的研究人员发现了一些最具侵袭性和最难治疗的癌症中隐藏的弱点，这增加了人们对一种新的方法来攻击几十年来一直抵制治疗的肿瘤的希望。

小细胞神经内分泌癌(Small cell neuroendocrine cancers)可发生在肺、前列腺和卵巢。这些快速生长的肿瘤往往早期扩散，并且仍然是最难成功治疗的癌症之一。

这些癌症的一个关键特征是RB基因的缺失。在正常情况下，RB有助于控制细胞生长。当基因缺失时，癌症细胞会迅速繁殖，并对许多靶向治疗产生耐药性。

现在，一项新的研究发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)——Evan R. Abt, Liang Wang, Grigor Varuzhanyan, Jack Freeland, Tian He, Guadalupe M. Peña-Garcia, Lauryn Ruegg, Jami McLaughlin, Donghui Cheng, Nikolas G. Balanis, Chia-Chun Chen, Yang Xu, Yi Xing, Sanaz Memarzadeh, Caius G. Radu, Thomas G. Graeber, Owen N. Witte. Synthetic lethality between RB-loss and E2F3 inhibition in small cell cancers targeted by pyrimidine synthesis blockade. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2026; 123 (12) DOI: 10.1073/pnas.2532814123. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.2532814123. 这表明失去RB也会产生一种意想不到的脆弱性，研究人员认为这可能成为一种强大的治疗靶点。

致命癌症中隐藏的依赖性

加州大学洛杉矶分校的研究小组发现，缺乏RB的癌症细胞严重依赖一种叫做E2F3的蛋白质生存。在实验室实验中，阻断E2F3通过一种称为“合成致死性”("synthetic lethality")的过程阻止了肿瘤的生长。

简单地说，癌症细胞可以在没有RB的情况下存活，但当RB和E2F3都丢失时，它们就无法存活。去除缺失的RB旁边的E2F3暴露了一个关键弱点，研究人员认为这一弱点可以在未来的治疗中加以利用。

该研究的资深作者欧文·N·维特（Owen N. Witte）博士说：“发现这样的脆弱性为思考全新的治疗策略打开了大门。这一点尤为重要，因为几十年来我们治疗这些癌症的方式没有发生重大变化。50多年前，当我作为一名医科学生第一次遇到这些肿瘤时，生存统计数据与今天基本相同。”

建立更好的小细胞癌症研究模型

由于缺乏现实的实验室模型，小细胞神经内分泌癌症，特别是前列腺癌的进展缓慢。没有它们，科学家们一直在努力确定这些肿瘤所依赖的基因，并发现它们的生物学弱点。

为了克服这一挑战，加州大学洛杉矶分校的研究人员对正常人类前列腺细胞进行了改造，使其发生了五种主要的致癌基因变化，包括RB和TP53的缺失。这些细胞被生长成类器官，然后用于在小鼠体内产生肿瘤，创建了与人类小细胞前列腺癌症非常相似的模型。

这项工作建立在维特实验室十多年的研究基础上，旨在开发小细胞神经内分泌前列腺癌症的专门模型。

CRISPR筛查揭示了一个共同的弱点

利用这些模型，该团队进行了全基因组CRISPR筛选，检查了数千个基因，以确定哪些基因对癌症细胞生存至关重要。

研究人员鉴定了近1400个基因，这些基因在维持癌症细胞的存活方面发挥着重要作用。最重要的发现之一是，来自不同器官的小细胞癌都对E2F3有很强的依赖性。

当科学家降低RB-缺乏的癌症细胞中的E2F3水平时，肿瘤停止分裂，无法再形成集群，在某些情况下完全死亡。

维特说：“这并不是说这两个基因做同样的事情。但它们结合在一起对癌症细胞至关重要。失去一个基因可能无关紧要，但失去两个基因会对肿瘤生长产生巨大影响。”

“这些新的模型系统使我们能够发现一种遗传脆弱性，否则很难发现，”第一作者、加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院(David Geffen School of Medicine at UCLA)分子与医学药理学助理教授Evan Abt博士补充道。

现有的美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物可能提供一条捷径

由于目前没有药物直接针对E2F3，研究人员寻找另一种方法来利用癌症的弱点。他们发现，通过抑制一种名为DHODH的酶来阻断参与产生DNA构建块的代谢途径，可以降低E2F3水平并减缓肿瘤生长。

这一发现特别有趣，因为包括来氟米特(leflunomide)和特立氟米特(teriflunomide)在内的DHODH抑制剂已经被美国食品药品监督管理局批准用于治疗自身免疫性疾病。重新利用现有药物可能会加速这些癌症患者新疗法的开发。

Evan Abt说：“令人兴奋的是，我们的发现为以一种新的方式应用现有药物打开了大门。通过了解这些癌症如何依赖于E2F3，我们可以开始考虑在患者身上可能更快奏效的策略。”

尽管这项研究仍处于早期阶段，但这些发现为这些侵袭性癌症的生存方式提供了重要的新见解，并为未来的治疗指明了有前景的新方向。

上述介绍仅供参考。欲了解更多信息敬请注意浏览原文或相关报道(https://www.uclahealth.org/news/release/newly-discovered-genetic-weakness-may-help-target-deadly)。

支持单位：