突破性研究：天然化合物可以在不牺牲止痛的情况下对抗阿片类药物成瘾

诸平

Fig. 1 Research suggests boosting endocannabinoids could lessen opioid addiction without affecting pain relief, offering a potential new therapeutic strategy to tackle opioid misuse.

Fig. 2 This confocal microscope image shows midbrain neurons (red) co-expressing the mu-opioid receptor (Oprm1, white) and cannabinoid receptor 1 (Cnr1, green). The interaction of these two reward pathways in brain regions may be involved in decreasing the reward effects of opioids. Credit: Rajadhyaksha Lab

据美国威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）2024年12月13日提供的消息，突破性研究：天然化合物可以在不牺牲止痛的情况下对抗阿片类药物成瘾（Breakthrough Study: Natural Compound Could Counter Opioid Addiction Without Sacrificing Pain Relief）。

威尔康奈尔医学院的一项研究发现，提高大脑中的内源性大麻素2-AG（endocannabinoid 2-AG）可以在保持疼痛缓解的同时抵消阿片类药物（opioid）成瘾。这种方法在老鼠身上使用化学物质JZL184进行了测试，可能会带来更安全的疼痛治疗方法。

威尔康奈尔医学院与纽约长老会青年心理健康中心（The Center for Youth Mental Health at NewYork-Presbyterian）合作的研究人员表示，人体产生的内源性大麻素（endocannabinoids）的自然增强，可能会减轻吗啡（morphine）和羟考酮（oxycodone）等阿片类药物的成瘾性，同时保持它们的止痛效果。内源性大麻素与遍布全身的大麻素受体（cannabinoid receptors）相互作用，大麻素受体在调节学习和记忆、情绪、睡眠、免疫反应和食欲等功能中发挥作用。

处方上用来控制疼痛的阿片类药物可能会上瘾，因为它们不仅能减轻疼痛，还能产生欣快感。最近发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上的这项临床前研究，可能会导致一种新型的治疗方法，这种治疗方法可以与阿片类药物方案一起服用，只减少阿片类药物产生的欣快感导致上瘾。原文详见：Arlene Martínez-Rivera, Robert N. Fetcho, Lizzie Birmingham, Jin Xu, Ruirong Yang, Careen Foord, Diego Scala-Chávez, Narmin Mekawy, Kristen Pleil, Virginia M. Pickel, Conor Liston, Carlos M. Castorena, Joshua Levitz, Ying-Xian Pan, Lisa A. Briand, Anjali M. Rajadhyaksha, Francis S. Lee. Elevating levels of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol blunts opioid reward but not analgesia. Science Advances, 2024, 10(48): eadq4779. DOI: 10.1126/sciadv.adq4779. Epub 29 November 2024. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq4779

参与此项研究的有来自美国天普大学（Temple University, USA）、美国天普大学医学院（Temple University School of Medicine, Philadelphia, PA, USA）、美国纽约的威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA）、美国罗格斯新泽西医学院（Rutgers New Jersey Medical School, Newark, NJ, USA）以及美国达拉斯德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA）的研究人员。

根据美国疾病控制和预防中心（U.S. Centers for Disease Control and Prevention）的数据，2023年，阿片类药物滥用或过度使用导致8万多人死亡，加剧了一场全美性的危机。非法获得的药品最终导致了许多人的死亡，但并非所有人死亡。上述研究论文的共同通讯作者弗朗西斯·李博士（Dr. Francis Lee）说：“当一个人接受手术并服用阿片类药物来缓解疼痛时，总是有对这些药物产生依赖的风险。”弗朗西斯·李博士是威尔·康奈尔医学院精神病学系（Department of Psychiatry at Weill Cornell Medicine）主任，也是美国纽约长老会/威尔·康奈尔医学中心（New York-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center）的首席精神病学家。

该研究的另一位共同通讯作者是威尔·康奈尔医学院儿科神经科学研究的兼职教授、天普大学刘易斯·卡茨医学院药物滥用研究中心（Center for Substance Abuse Research at Lewis Katz School of Medicine at Temple University）主任安贾利·拉贾德雅克萨博士（Dr. Anjali Rajadhyaksha）。第一作者阿琳·马丁内斯-里维拉博士（Dr. Arlene Martinez-Rivera）在研究期间是安贾利·拉贾德雅克萨博士实验室的讲师，现在是卡茨医学院（Katz School of Medicine）的助理教授。

不同的视角（A Different Perspective）

当他们开始这个项目时，没有一个研究人员在研究阿片类药物。可以说大家都是门外汉，因为弗朗西斯·李博士正在研究内源性大麻素在恐惧和焦虑中的作用。而隔壁的安贾利·拉贾德雅克萨博士正在研究可卡因成瘾的小鼠模型。但是，受文献报道的启示，当文献报道表明阿片样系统可能潜在地与内源性大麻素系统的化学物质和受体的复杂网络相互作用时，他们决定进行合作研究。就像阿片类药物刺激大脑的犒赏系统释放多巴胺（dopamine）一样，自然产生的内源性大麻素（endocannabinoids）和相关药物，如大麻（marijuana）中的物质四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol简称THC），也能产生快感。虽然它们的作用相似，但内源性大麻素和四氢大麻酚都是通过大麻素受体起作用的，阿片类物质与不同的受体相互作用。

令人惊讶的是，这些发现也颠覆了阿片类药物领域的核心教条，即内源性大麻素和阿片类药物结合使用会以协同方式加剧成瘾行为。

“由于我们都不是研究阿片类药物领域的成员，我们产生了一个违反直觉的想法，即一个系统实际上可能会阻止另一个系统对犒赏产生影响，”弗朗西斯·李博士说。弗朗西斯·李博士也是威尔康奈尔医学院费尔家族大脑和精神研究所（Feil Family Brain and Mind Research Institute at Weill Cornell Medicine）的神经科学教授。

犒赏系统的惊人互动（Surprising Interaction of Reward Systems）

根据这个想法，阿琳·马丁内斯-里维拉博士首先在老鼠身上测试了两种主要的内源性大麻素，阿南达胺（anandamide简称AEA）和2-AG。她说：“在研究AEA的初期，我们得到了很多负面的结果，实际上我们当时打算放弃这个项目。但后来我们换成了2-AG，得到了积极的结果。”在小鼠模型中，增加2-AG水平会抵消阿片类药物的犒赏特性，抑制与阿片类药物成瘾相关的行为，但仍能控制疼痛。

研究人员使用了一种名为JZL184的化学物质来阻止2-AG的分解，从而增加了大脑中内源性大麻素的水平。在单独的实验中，研究小组发现，在给予吗啡或羟考酮之前，给予小鼠低剂量的JZL184，发现小鼠与成瘾相关的行为减少了。

在疼痛测试中，用JZL184治疗的小鼠似乎仍然体验到吗啡和羟考酮的疼痛缓解效果。安贾利·拉贾德雅克萨博士说：“这表明内源性大麻素和阿片类药物可能不会在与镇痛有关的大脑和脊髓区域共同作用。相反，它们在大脑区域的相互作用涉及减少犒赏和依赖性。”

另外的实验表明，2-AG通过腹侧被盖区（ventral tegmental area）CB1大麻素受体（CB1 cannabinoid receptor）发挥作用，腹侧被盖区是中脑的一组神经元，在犒赏和激励中起着关键作用。2-AG水平升高也会减少多巴胺信号，这是犒赏系统的一个关键要素。

安贾利·拉贾德雅克萨博士说：“这是第一个表明参与内源性大麻素系统可以对另一个犒赏系统产生拮抗作用的例子之一，在这种情况下，就是阿片类药物系统。”

像JZL184这样的潜在药物，作为焦虑症的可能治疗药物目前正在临床试验中进行测试。因此弗朗西斯·李博士对将它们与阿片类药物联合，用于人类疼痛管理的测试时间表持乐观态度。“我们正在有条不紊地考虑这个问题，并努力将这些临床前发现转化为有助于患者的治疗方法，”弗朗西斯·李博士说。

本研究得到了美国国立卫生研究院国家药物滥用研究所(R01 DA047851/DA/NIDA NIH HHS/United States, R01 DA053261/DA/NIDA NIH HHS/United States, R01 DA042888/DA/NIDA NIH HHS/United States, R01 DA049837/DA/NIDA NIH HHS/United States, R01 DA007242/DA/NIDA NIH HHS/United States, R21 DA048635/DA/NIDA NIH HHS/United States, R33 DA051529/DA/NIDA NIH HHS/United States, T32 DA007242/DA/NIDA NIH HHS/United States, R01 DA029122/DA/NIDA NIH HHS/United States, R37 DA007242/DA/NIDA NIH HHS/United States, R01 DA054368/DA/NIDA NIH HHS/United States, R01 DA047265/DA/NIDA NIH HHS/United States, R61 DA051529/DA/NIDA NIH HHS/United States, R01 DA042943/DA/NIDA NIH HHS/United States)、美国国立卫生研究院国立精神卫生研究所(R01 MH125006/MH/NIMH NIH HHS/United States, R01 MH109685/MH/NIMH NIH HHS/United States, R01 MH123154/MH/NIMH NIH HHS/United States, R01 MH118451/MH/NIMH NIH HHS/United States)、普利兹克神经精神疾病研究联盟(Pritzker Neuropsychiatric Disorders Research Consortium)、盖尔班德家族基金会(Gelband Family Foundation)、美国纽约-长老会青年心理健康中心( New York-Presbyterian Center for Youth Mental Health)、保罗基金(The Paul Fund)， 罗尔家族研究学者奖（Rohr Family Research Scholar Award）、艾尔玛·赫希尔/莫妮可·韦尔-科利耶研究奖（Irma T. Hirschl/Monique Weill-Caulier Research Award）、希望抑郁症研究基金会（Hope for Depression Research Foundation）和丽塔·艾伦基金会（Rita Allen Foundation）的资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Converging findings have established that the endocannabinoid (eCB) system serves as a possible target for the development of new treatments for pain as a complement to opioid-based treatments. Here we show in male and female mice that enhancing levels of the eCB, 2-arachidonoylglycerol (2-AG), through pharmacological inhibition of its catabolic enzyme, monoacylglycerol lipase (MAGL), either systemically or in the ventral tegmental area (VTA) with JZL184, leads to a substantial attenuation of the rewarding effects of opioids in male and female mice using conditioned place preference and self-administration paradigms, without altering their analgesic properties. These effects are driven by CB1 receptors (CB1Rs) within the VTA as VTA CB1R conditional knockout, counteracts JZL184’s effects. Conversely, pharmacologically enhancing the levels of the other eCB, anandamide (AEA), by inhibition of fatty acid amide hydrolase (FAAH) has no effect on opioid reward or analgesia. Using fiber photometry with fluorescent sensors for calcium and dopamine (DA), we find that enhancing 2-AG levels diminishes opioid reward-related nucleus accumbens (NAc) activity and DA neurotransmission. Together these findings reveal that 2-AG counteracts the rewarding properties of opioids and provides a potential adjunctive therapeutic strategy for opioid-related analgesic treatments.