克里米亚-刚果热:发现感染的分子机制

诸平

Most common carrier of Crimean-Congo fever: Hyalomma tick

据奥地利维也纳医科大学（Medical University of Vienna简称MedUni Vienna）网站2024年3月29日报道，该校研究人员参与的一个国际性研究团队发现了克里米亚-刚果热（Crimean-Congo fever）感染的分子机制（Crimean-Congo Fever: molecular mechanism of infection discovered）。

由于全球变暖，1944年首次描述的克里米亚-刚果出血热病毒(Crimean-Congo Haemorrhagic Fever virus简称CCHFV)在欧洲迅速传播，并被列入世卫组织（WHO）具有流行或大流行潜力的传染性病原体名单，作为优先事项。目前没有针对这种疾病的治疗或预防措施，这种疾病主要由蜱虫（Hyalomma tick）传播，40%的病例是致命的。由维也纳医科大学（MedUni Vienna）约瑟夫·潘宁(Josef Penninger)和瑞典斯德哥尔摩的卡罗琳学院(Karolinska Institutet, Stockholm)的阿里·米拉兹米（Ali Mirazimi） 领导的一项研究，现在已经解码了这种感染的关键受体，为开发一种治疗方法开辟了新的途径。相关研究结果于2024年3月28日已经在《自然·微生物学》（Nature Microbiology）杂志网站发表——Vanessa M. Monteil, Shane C. Wright, Matheus Dyczynski, Max J. Kellner, Sofia Appelberg, Sebastian W. Platzer, Ahmed Ibrahim, Hyesoo Kwon, Ioannis Pittarokoilis, Mattia Mirandola, Georg Michlits, Stephanie Devignot, Elizabeth Elder, Samir Abdurahman, Sándor Bereczky, Binnur Bagci, Sonia Youhanna, Teodor Aastrup, Volker M. Lauschke, Cristiano Salata, Nazif Elaldi, Friedemann Weber, Nuria Monserrat, David W. Hawman, Heinz Feldmann, Moritz Horn, Josef M. Penninger, Ali Mirazimi. Crimean–Congo haemorrhagic fever virus uses LDLR to bind and enter host cells. Nature Microbiology, 2024. DOI: 10.1038/s41564-024-01672-3. Published: 28 March 2024. https://www.nature.com/articles/s41564-024-01672-3

参与此项研究的有来自瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院和卡罗林斯卡大学医院（Karolinska Institute and Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden）、瑞典公共卫生局（Public Health Agency of Sweden, Solna, Sweden）、瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden）、德国科隆阿克斯实验室有限公司（Acus Laboratories GmbH, Cologne, Germany）、奥地利维也纳JLP健康有限公司（JLP Health GmbH, Vienna, Austria）、奥地利科学院分子生物技术研究所（Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Science, Vienna, Austria）、奥地利维也纳大学和维也纳医科大学博士学院（Doctoral School of the University of Vienna and the Medical University of Vienna, Vienna, Austria）、瑞典斯德哥尔摩瓦塔纳AB(Attana AB, Stockholm, Sweden)、瑞典国家兽医研究所（National Veterinary Institute, Uppsala, Sweden）、意大利帕多瓦大学（University of Padova, Padova, Italy）、土耳其西瓦斯·库胡里耶特大学（Sivas Cumhuriyet University, Sivas, Turkey）、德国图宾根大学（University Tübingen, Tübingen, Germany）、德国斯图加特的玛格丽特·费舍尔-博世博士临床药理学研究所（Dr. Margarete Fischer-Bosch Institute of Clinical Pharmacology, Stuttgart, Germany）、土耳其库胡里耶特大学（Cumhuriyet University, Sivas, Turkey）、德国尤斯图斯-李比希大学（Justus-Liebig University, Gießen, Germany）、西班牙巴塞罗那大学（University of Barcelona, Barcelona, Spain）、西班牙巴塞罗那科学技术学院{ The Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), Barcelona, Spain}、西班牙加泰罗尼亚高等研究机构{Catalan Institution for Research and Advanced Studies (ICREA), Barcelona, Spain}、美国汉密尔顿的落基山实验室（Rocky Mountain Laboratories, NIAID/NIH, Hamilton, MT, USA）、奥地利维也纳医科大学（Medical University of Vienna, Vienna, Austria）、德国布伦瑞克亥姆霍兹感染研究中心（Helmholtz Centre for Infection Research, Braunschweig, Germany）以及加拿大温哥华的英属哥伦比亚大学（University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada）的研究人员。

在CCHFV构成全球威胁的背景下，该传染病是世界范围内深入研究的重点。然而，这种疾病的发展，特别是在分子水平上，尚未得到澄清。由约瑟夫·潘宁和阿里·米拉兹米领导的研究取得了突破:国际研究团队在小鼠模型中发现了低密度脂蛋白受体(Low Density Lipoprotein receptor简称LDLR)，该受体在CCHFV的细胞进入中起决定性作用，从而在感染中起决定性作用。该研究的共同通讯作者约瑟夫·潘宁报告说:“CCHFV和LDLR之间的相互作用是高度特异性的。”缺乏低密度脂蛋白受体的小鼠在CCHFV诱导的疾病中表现出延迟的发现尤其重要。这意味着LDLR为治疗和预防克里米亚-刚果热提供了一个以前未知的起点。

气候危机导致蜱虫传播（Spread of Hyalomma tick due to climate crisis）

克里米亚-刚果热于1944年首次被描述为一种独立的疾病，当时克里米亚半岛（Crimean peninsula）上约有200名军人和农业工人感染了这种疾病。

1967年，“克里米亚病毒”（"Crimean virus"）被成功分离，这与1956年在比属刚果(Belgian Congo)即现刚果民主共和国（Democratic Republic of the Congo）发现的“刚果病毒”（ "Congo virus"）相对应，这解释了病原体的名称。克里米亚-刚果出血热（CCHF）在非洲和亚洲某些地区流行，最近开始向欧洲蔓延。该病毒主要由眼蜱属蜱（ticks of the genus Hyalomma）传播。由于全球变暖，这种蜱的地理区域正在扩大，向人类传播的风险也相应增加。由于缺乏经批准的针对CCHFV的预防或治疗措施，再加上其日益扩大的地域传播，特别是向欧洲的传播，对世界许多地区构成了严重的公共卫生威胁。

“我们破译的克里米亚-刚果热（Crimean-Congo fever）的分子机制为开发抗病毒药物作为治疗和预防措施开辟了一条新的道路，”约瑟夫·潘宁在总结这项研究的范围时说，维也纳的JLP 健康有限公司与欧洲的其他机构一起发挥了关键作用。克里米亚-刚果出血热病毒利用LDLR结合并进入宿主细胞。

本研究得到了瑞典卡罗林斯卡学院研究基金会（Karolinska Institutet Research Foundation, grant number FS-2022:0010）、瑞典研究理事会（Swedish Research Council grant numbers: 2018-05766, 2019-01837 and 2021-02801）、欧盟“地平线2020”研究和创新计划（European Union’s Horizon 2020 research and innovation program under grant agreement number 732732）、露丝·理查德·朱利安胃肠病基金会{Ruth och Richard Julins Foundation for Gastroenterology (grant number 2021-00158)}、克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会{Knut and Alice Wallenberg Foundation (Grant VC-2021-0026)}、欧洲研究理事会{ European Research Council (ERC) under the European Union’s Horizon 2020 research and innovation Programme CoG-2020_ 101002478_ENGINORG}、创新药物倡议2联合事业{Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking (JU) under grant agreement no. 101005026}，其中JU得到欧盟“地平线2020”研究（European Union’s Horizon 2020 research and the innovation programme）和欧洲制药行业会联合会（European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations简称EFPIA）支持。该项目还获得了TV3马拉托基金会（Fundació la Marató de TV3 201910-31, 202125-30 and 202125-31）、奥地利科学院（Austrian Academy of Sciences）、维也纳医科大学（Medical University of Vienna）、维也纳科技基金WWTF（Vienna Science and Technology Fund WWTF 10.47379/EICOV20002）、T·冯·扎斯特罗基金会（T. von Zastrow foundation）、加拿大150位研究主席计划（Canada 150 Research Chairs Program F18-01336）、德国联邦教育和研究部{German Federal Ministry of Education and Research (BMBF) under the project ‘Microbial Stargazing - Erforschung von Resilienzmechanismen von Mikroben und Menschen’ (Ref. 01KX2324)}、卡洛斯三世研究所{Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) through the Biobanks and Biomodels Platform}、欧洲联盟{European Union (PTC20/00013 and 10 PTC20/00130)；EU funding within the MUR PNRR Extended Partnership initiative on Emerging Infectious Diseases (Project no. PE00000007, INF-ACT)}、意大利帕多瓦大学(University of Padova PRID-2017)、瑞典医学研究学会(Swedish Society for Medical Research PD20-0153)、EU/EFPIA/OICR/McGill/KTH/钻石创新药物倡议2联合事业{EU/EFPIA/OICR/McGill/KTH/Diamond Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking (EUbOPEN grant number 875510)}、德国斯图加特的罗伯特博世基金会（Robert Bosch Foundation, Stuttgart, Germany）、德国黑森州LOEWE Center DRUID（LOEWE Center DRUID of the Land Hessen）、美国国立卫生研究院(NIH)下属的国立变态反应与传染病研究所（national institute of allergy and infectious diseases简称NIAID）内部研究部（Division of Intramural Research, NIAID/NIH）的资助或支持。

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Abstract

Climate change and population densities accelerated transmission of highly pathogenic viruses to humans, including the Crimean–Congo haemorrhagic fever virus (CCHFV). Here we report that the Low Density Lipoprotein Receptor (LDLR) is a critical receptor for CCHFV cell entry, playing a vital role in CCHFV infection in cell culture and blood vessel organoids. The interaction between CCHFV and LDLR is highly specific, with other members of the LDLR protein family failing to bind to or neutralize the virus. Biosensor experiments demonstrate that LDLR specifically binds the surface glycoproteins of CCHFV. Importantly, mice lacking LDLR exhibit a delay in CCHFV-induced disease. Furthermore, we identified the presence of Apolipoprotein E (ApoE) on CCHFV particles. Our findings highlight the essential role of LDLR in CCHFV infection, irrespective of ApoE presence, when the virus is produced in tick cells. This discovery holds profound implications for the development of future therapies against CCHFV.