大脑炎症标志物终于被破译

诸平

TSPO protein (in green) was quantified in microglia (in red) in proximity to lesion characteristic of Alzheimer’s disease, the amyloid plaques (in blue) and pTau lesions (in white), in post mortem human brain samples. © Stergios Tsartsalis

据瑞士日内瓦大学(University of Geneva简称UNIGE)2023年9月25日提供的消息，脑部炎症的标志物终于被破译(Marker for brain inflammation finally decoded)。 

由UNIGE和日内瓦大学医院（University Hospitals of Geneva /Hôpitaux Universitaires Genève简称HUG）共同领导的国际团队，解码了唯一可用于“观察”神经炎症的蛋白质。这一发现将增进对神经和精神疾病机制的理解。上述图示是在死后人脑样本中，对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）特征性病变附近的小神经胶质细胞（microglia，红色）、淀粉样斑块（amyloid plaques，蓝色）和pTau病变（pTau lesions，白色）中的转位因子蛋白（TSPO protein，绿色）进行了定量。

炎症是我们的身体正在防御攻击的迹象。但当这种反应升级时，例如在大脑中，可能会导致严重的神经或精神疾病。来自日内瓦大学、日内瓦大学医院 (HUG)、英国伦敦帝国理工学院（Imperial College London）和阿姆斯特丹 UMC(Amsterdam UMC)的一个团队,研究了一种通过医学成像靶向的标记蛋白，以可视化脑部炎症，但其解释仍不确定。研究小组发现，大量的这种蛋白质与大量的炎症细胞密切相关，但它的存在并不意味着炎症细胞过度激活。这些结果于2023年8月28日已经在 《自然通讯》（Nature Communications） 杂志网站发表——Erik Nutma, Nurun Fancy, Maria Weinert, Stergios Tsartsalis, Manuel C. Marzin, Robert C. J. Muirhead, Irene Falk, Marjolein Breur, Joy de Bruin, David Hollaus, Robin Pieterman, Jasper Anink, David Story, Siddharthan Chandran, Jiabin Tang, Maria C. Trolese, Takashi Saito, Takaomi C. Saido, Katharine H. Wiltshire, Paula Beltran-Lobo, Alexandra Phillips, Jack Antel, Luke Healy, Marie-France Dorion, Dylan A. Galloway, Rochelle Y. Benoit, Quentin Amossé, Kelly Ceyzériat, Aurélien M. Badina, Enikö Kövari, Caterina Bendotti, Eleonora Aronica, Carola I. Radulescu, Jia Hui Wong, Anna M. Barron, Amy M. Smith, Samuel J. Barnes, David W. Hampton, Paul van der Valk, Steven Jacobson, Owain W. Howell, David Baker, Markus Kipp, Hannes Kaddatz, Benjamin B. Tournier, Philippe Millet, Paul M. Matthews, Craig S. Moore, Sandra Amor, David R. Owen. Translocator protein is a marker of activated microglia in rodent models but not human neurodegenerative diseases. Nature Communications, 2023, Volume 14, Article number: 5247. DOI: 10.1038/s41467-023-40937-z. Published: 28 August 2023. https://www.nature.com/articles/s41467-023-40937-z

此研究为神经炎症过程（neuroinflammatory processes）的最佳观察和重新阅读先前有关该主题的研究铺平了道路。

参与此项研究的有来自荷兰阿姆斯特丹UMC（Amsterdam UMC – Location VUmc, Amsterdam, The Netherlands）、荷兰生物医学灵长类研究中心（Biomedical Primate Research Centre, Rijswijk, The Netherlands）、荷兰阿姆斯特丹大学（University of Amsterdam, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, The Netherlands）；英国伦敦帝国学院（Imperial College London, London, UK）、英国伦敦帝国理工学院痴呆研究所（UK Dementia Research Institute at Imperial College London, London, UK）、英国爱丁堡痴呆症研究所（UK Dementia Research Institute at Edinburgh, Edinburgh, UK）、英国伦敦国王学院（King’s College London, London, UK）、英国斯旺西大学医学院（Swansea University Medical School, Swansea, UK）、英国伦敦玛丽女王大学（Queen Mary University of London, London, UK）；瑞士日内瓦大学（University of Geneva, Geneva, Switzerland）、瑞士日内瓦大学医院（University Hospitals of Geneva, Geneva, Switzerland）；日本RIKEN脑科学研究所（RIKEN Brain Science Institute, Wako-shi, Saitama, Japan）、日本名古屋城市大学（Nagoya City University, Nagoya, Japan）；加拿大麦吉尔大学（McGill University, Montreal, Canada）、加拿大纽芬兰纪念大学（Memorial University of Newfoundland, St. John’s, Canada）；美国国立卫生研究院（NIH, Bethesda, MD, USA）、意大利米兰Mario Negri药理学研究所（Mario Negri Institute for Pharmacological Research IRCCS, Milan, Italy）、新加坡南洋理工大学（Nanyang Technological University, Singapore）、新西兰奥克兰大学（University of Auckland, New Zealand）、德国罗斯托克大学医学中心（Rostock University Medical Center, 18057, Rostock, Germany）的研究人员。

炎症是免疫系统发起的自然防御反应。它使我们的细胞能够抵抗攻击，例如受伤或感染。但这种反应也可能失控并导致严重病症的发作。当它发生在大脑中时（在这种情况下被称为神经炎症），这种过度激活可能在神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症（Alzheimer’s）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）、多发性硬化症（multiple sclerosis）和精神疾病如精神分裂症（schizophrenia）、双相情感障碍（bipolar disorder）、抑郁症（depression）的机制中发挥作用。

在大脑中，小胶质细胞在炎症及其潜在的过度激活中发挥着重要作用。当功能障碍发生时，它们可以被“激活”，吞噬病理细胞（pathological cells）或蛋白质，甚至产生保护性物质。目前，在医学成像中，只有一种标记物可用于非侵入性体内定位和测量小胶质细胞：这些细胞中存在的TSPO蛋白。这种蛋白质可以通过正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography简称PET）成像技术来观察。

TSPO 蛋白揭示了什么？（What does TSPO protein reveal?）

“数百项研究已经使用这种蛋白质的PET扫描来探索和量化小胶质细胞（microglia）。然而，还没有一项研究成功地准确解释炎症反应中其数量的重要性。”日内瓦大学医学院精神病学系（Department of Psychiatry at the University of Geneva Faculty of Medicine）高级临床助理 Stergios Tsartsalis解释道。大量的TSPO是否对应大量的炎症细胞？这是他们过度活跃的迹象吗？来自荷兰、英国、瑞士、日本、德国、美国、加拿大、意大利、新西兰、新加坡研究人员一起进行了这项研究，着手寻找答案。

该国际研究小组对患有阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）和多发性硬化症（multiple sclerosis,）的小鼠模型的大脑以及受相同疾病影响的患者的死后大脑样本进行了研究。“我们发现高密度的TSPO蛋白确实是高密度小胶质细胞的指标。另一方面，TSPO的观察不允许我们判断炎症细胞是否过度激活，”该研究的共同第一作者、日内瓦大学的研究人员解释道。
重温过去，优化未来（Re-reading the past, optimising the future）

这一发现凸显了TSPO医学成像的价值：它使得识别神经炎症性疾病与神经胶质细胞数量失调相关的病例成为可能。此外，科学家们还确定了人类小胶质细胞激活状态的两种标志物——LCP2和TFEC蛋白（TFEC proteins）——这为新的医学成像方法铺平了道路。

“这些结果代表着在了解小胶质细胞在神经炎症中的作用方面又迈出了一步。它们将有助于优化未来研究的重点，并回顾之前研究的结论，”Stergios Tsartsalis兴奋地说。结合日内瓦大学和HUG分子成像技术的显著发展，这项研究得到了瑞士国家科学基金会（Swiss National Science Foundation）和 Max Cloëtta 基金会（Max Cloëtta Foundation）的支持，为有效观察神经和精神疾病的免疫机制奠定了基础。

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Abstract

Microglial activation plays central roles in neuroinflammatory and neurodegenerative diseases. Positron emission tomography (PET) targeting 18 kDa Translocator Protein (TSPO) is widely used for localising inflammation in vivo, but its quantitative interpretation remains uncertain. We show that TSPO expression increases in activated microglia in mouse brain disease models but does not change in a non-human primate disease model or in common neurodegenerative and neuroinflammatory human diseases. We describe genetic divergence in the TSPO gene promoter, consistent with the hypothesis that the increase in TSPO expression in activated myeloid cells depends on the transcription factor AP1 and is unique to a subset of rodent species within the Muroidea superfamily. Finally, we identify LCP2 and TFEC as potential markers of microglial activation in humans. These data emphasise that TSPO expression in human myeloid cells is related to different phenomena than in mice, and that TSPO-PET signals in humans reflect the density of inflammatory cells rather than activation state.