痴呆症的突破：在路易体痴呆症中发现了三种肠道细菌

诸平

Researchers have identified gut bacteria that are associated with dementia with Lewy bodies. Credit: Reiko Matsushita

据日本名古屋大学 ( Nagoya University) 2023年3月5日报道，名古屋大学的研究人员与日本其它单位研究人员合作，在路易体痴呆症（dementia with Lewy bodies简称DLB）中发现了三种肠道细菌，这是痴呆症的一大突破（Dementia Breakthrough: Three Intestinal Bacteria Found in Dementia With Lewy Bodies Identified）。

路易体痴呆 (DLB) 是一种常见的痴呆症，目前无法治愈。先前的研究表明，肠道微生物组或存在于人体消化道中的微生物可能在神经退行性疾病帕金森病（Parkinson’s disease）中发挥作用。然而，尚未确定参与DLB的特定细菌。

现在，由日本名古屋大学医学研究生院（Nagoya University Graduate School of Medicine in Japan）的研究人员领导的一个小组已经确定了三种与DLB相关的细菌：柯林氏菌（Collinsella）、瘤胃球菌（Ruminococcus） 和 双歧杆菌（Bifidobacterium），为诊断和治疗提供了新途径。相关研究结果于2022年12月9日已经在《npj 帕金森病杂志》（npj Parkinson's Disease）网站发表——Hiroshi Nishiwaki, Jun Ueyama, Kenichi Kashihara, Mikako Ito, Tomonari Hamaguchi, Tetsuya Maeda, Yoshio Tsuboi, Masahisa Katsuno, Masaaki Hirayama, Kinji Ohno. Gut microbiota in dementia with Lewy bodies. npj Parkinson's Disease, Published: 09 December 2022. Volume 8, Article number: 169. DOI: 10.1038/s41531-022-00428-2. https://www.nature.com/articles/s41531-022-00428-2

参与此项研究的除了来自名古屋大学的研究人员之外，还有来自日本冈山京户医院（Okayama Kyokuto Hospital, Okayama, Japan）、日本冈山神经科诊所（Okayama Neurology Clinic, Okayama, Japan）、日本岩手医科大学（Iwate Medical University, Iwate, Japan）以及日本福冈大学（Fukuoka University, Fukuoka, Japan）的研究人员。

DLB的发作与α-突触核蛋白的异常沉积有关，α-突触核蛋白是大脑中的一种蛋白质，在神经元之间的信号传递中发挥作用。这些被称为“路易体”的沉积物的存在会影响大脑中的化学物质，导致思维、推理和记忆力下降。症状包括意识模糊、记忆力减退、运动障碍和幻视。

帕金森病也始于运动问题，但一些患者在一年内出现认知能力下降。当这种认知衰退发生时，这些患者被诊断为DLB。医生发现很难预测哪些帕金森病患者会在一年内出现认知能力下降并成为DLB患者。

由名古屋大学医学研究生院组学医学(Omics Medicine)副教授平山正昭（Masaaki Hirayama）、神经遗传学(Neurogenetics)教授大野欽司（Kinji Ohno）和神经遗传学助理教授西脇寛（Hiroshi Nishiwaki）领导的研究小组，与冈山神经科诊所（Okayama Neurology Clinic）、岩手医科大学（Iwate Medical University）和福冈大学（Fukuoka University）的研究人员合作，分析了DLB、帕金森病和快速眼动行为障碍（rapid eye movement behavior disorder）患者的肠道和粪便胆汁酸（bile acids）中的微生物。

他们发现三种肠道细菌，  柯林氏菌（Collinsella）、瘤胃球菌（Ruminococcus）和双歧杆菌（Bifidobacterium），与DLB患者有关。这可能会提示诊断和治疗这种神经退行性疾病的可能方法。

研究人员还发现了与帕金森病和 DLB 相关的肠道细菌之间的相似性。在这两种疾病中，降解肠粘膜的阿克曼氏菌（Akkermansia）增加了。另一方面，肠道中产生短链脂肪酸 (short-chain fatty acids简称SCFA) 的细菌减少了。“在帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）中，已多次报道产生SCFA的细菌减少，”大野欽司（Kinji Ohno）解释说，“这表明它是神经退行性疾病的一个共同特征。” SCFA 很重要，因为它们会产生调节性T细胞。这些类型的细胞通过抑制神经炎症在调节免疫系统中发挥关键作用。

另一方面，在DLB患者中，研究人员发现瘤胃球菌（Ruminococcus torques）增加， 柯林氏菌（Collinsella）增加 ，双歧杆菌（Bifidobacterium）减少 。这与帕金森病患者不同，后者的水平没有变化。在未来，利用这些见解，医生可能能够分析一个人消化道中的细菌，以区分DLB和帕金森病。

重要的是，双歧杆菌水平的降低也可能为治疗DLB提供可能的方法。 双歧杆菌可增加脑源性神经营养因子，这是一种支持中枢和周围神经系统神经元生长、发育和维持的关键蛋白质。因此，其DLB的减少很可能与认知能力下降有关。

同样，瘤胃球菌（Ruminococcus torques）和柯林氏菌都是携带酶的肠道细菌，这种酶的产物调节大脑黑质区域的炎症。 黑质产生多巴胺，这是一种参与运动调节的神经递质，在帕金森病中缺乏。与帕金森病相比，DLB患者的这些细菌水平更高。这或许可以解释为什么对运动的影响会延迟，这是将DLB与帕金森病区分开来的一个关键特征。

大野欽司解释说：“我们的发现既可用于诊断，也可用于治疗。如果帕金森病患者在出现运动症状后一年内发展为痴呆，则他们被诊断为DLB。但是，我们目前无法预测帕金森病患者是否会成为DLB患者。肠道微生物组将有助于识别此类患者。”

大野欽司补充道：“在治疗方面，帕金森病患者使用 瘤胃球菌 和 柯林氏菌有望延缓黑质的神经炎症。增加双歧杆菌的治疗干预可能会延缓DLB的发作和进展，并减少认知功能障碍。”

“DLB 特有的肠道细菌的存在可能解释了为什么一些患者会患上帕金森病而其他患者首先会患上DLB，”大野欽司说，“使DLB和帕金森病共有的异常细菌正常化可能会延缓这两种疾病的发展。改善肠道微生物群是治疗痴呆症的垫脚石。我们的发现可能为发现全新且完全不同的疗法铺平道路。”

本研究得到了日本科学促进会 (Japan Society for the Promotion of Science: JP21H03561, JP20K06925, and JP22K15394)、日本厚生劳动省(Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan: 20FC1036)、日本医学研究开发机构(Japan Agency for Medical Research and Development: JP21ek0109488, and JP21bm0804005)、日本国立神经·精神医疗研究中心(National Center of Neurology and Psychiatry)以及堀科学芸術振興財団（Hori Sciences and Arts Foundation）的资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Gut microbiota and fecal bile acids were analyzed in 278 patients with α-synucleinopathies, which were comprised of 28 patients with dementia with Lewy bodies (DLB), 224 patients with Parkinson’s disease (PD), and 26 patients with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder (iRBD). Similarly to PD, short-chain fatty acids-producing genera were decreased in DLB. Additionally, Ruminococcus torques and Collinsella were increased in DLB, which were not changed in PD. Random forest models to differentiate DLB and PD showed that high Ruminococcus torques and high Collinsella, which presumably increase intestinal permeability, as well as low Bifidobacterium, which are also observed in Alzheimer’s disease, were predictive of DLB. As Ruminococcus torques and Collinsella are also major secondary bile acids-producing bacteria, we quantified fecal bile acids and found that the production of ursodeoxycholic acid (UDCA) was high in DLB. Increased UDCA in DLB may mitigate neuroinflammation at the substantia nigra, whereas neuroinflammation may not be critical at the neocortex. Theraeutic intervention to increase Bifidobacteirum and its metabolites may retard the development and progression of DLB.