COVID-19患者康复后免疫系统具有持久的防御能力

诸平

据美国洛克菲勒大学（Rockefeller University）2021年1月21日提供的消息，该大学研究人员发现，从COVID-19恢复后，免疫系统具有持久的防御能力。研究参与者在初次感染后数月继续提高其抗体水平，这可能是由于暴露于肠道中隐藏的病毒残留物所致。

随着抗击SARS-CoV-2的人数越来越多，一个关键问题变得越来越重要：他们对新型冠状病毒的免疫力能持续多久？洛克菲勒大学研究人员的一项新研究提供了令人鼓舞的答案，表明从COVID-19中恢复的人受到病毒保护的时间至少为六个月，并且可能更长。相关研究结果已经在《自然》（Nature）杂志发表——Christian Gaebler, Zijun Wang, Julio C. C. Lorenzi, Frauke Muecksch, Shlomo Finkin, Minami Tokuyama, Alice Cho, Mila Jankovic, Dennis Schaefer-Babajew, Thiago Y. Oliveira, Melissa Cipolla, Charlotte Viant, Christopher O. Barnes, Yaron Bram, Gaëlle Breton, Thomas Hägglöf, Pilar Mendoza, Arlene Hurley, Martina Turroja, Kristie Gordon, Katrina G. Millard, Victor Ramos, Fabian Schmidt, Yiska Weisblum, Divya Jha, Michael Tankelevich, Gustavo Martinez-Delgado, Jim Yee, Roshni Patel, Juan Dizon, Cecille Unson-O’Brien, Irina Shimeliovich, Davide F. Robbiani, Zhen Zhao, Anna Gazumyan, Robert E. Schwartz, Theodora Hatziioannou, Pamela J. Bjorkman, Saurabh Mehandru, Paul D. Bieniasz, Marina Caskey, Michel C. Nussenzweig. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature, 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03207-w

这项发表在《自然》杂志上的研究成果，提供了迄今为止最有力的证据，表明免疫系统可以“记住”病毒，并且即使在感染减弱之后，免疫系统仍可以显着提高抗体的质量。感染数月后产生的抗体显示出增强的阻断SARS-CoV-2的能力，以及其突变形式（如南非变体）的能力。

研究人员发现，这些改良的抗体是由不断进化的免疫细胞产生的，显然是由于持续暴露于肠道组织中隐藏的病毒残余物所致。基于这些发现，研究人员怀疑，当康复的患者下次遇到该病毒时，反应会更快、更有效，从而防止了再次感染。

Zanvil A. Cohn和Ralph M. Steinman教授兼分子免疫学实验室负责人——Michel C. Nussenzweig说：“这真是令人振奋的消息。我们在这里看到的免疫反应类型可以通过使人体在再次接触后对病毒做出快速有效的反应，从而可能在相当长的一段时间内提供保护。”自纽约新冠疫情大流行初期以来，他的团队就一直在追踪和鉴定COVID-19患者的抗体反应。

持久记忆（Long-lasting memory）

人体因感染而产生的抗体会在血浆中停留数周或数月，但它们的水平会随着时间而显著下降。免疫系统具有更有效的应对病原体的方法：与其一直产生抗体，不如制造出能识别病原体的记忆B细胞，并在它们第二次遇到时迅速释放出新一轮抗体。但是这种记忆的运作方式取决于病原体。为了了解SARS-CoV-2的情况，Michel C. Nussenzweig和他的同事在两个时间点研究了87名个体的抗体反应：感染后一个月，然后六个月后。如预期的那样，他们发现尽管在六个月之内仍可检测到抗体，但其数量却明显减少。实验室实验表明，参与者血浆样品中和病毒的能力降低了五倍。

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/01/210121131909.htm

相反，患者的记忆B细胞，特别是产生针对SARS-CoV-2抗体的B细胞数量并未减少，甚至在某些病例中还略有增加。Michel C. Nussenzweig实验室的医师和免疫学家Christian Gaebler说：“产生攻击该病毒致命弱点（the Achilles' heel of the virus）抗体的记忆B细胞其总数保持不变。致命弱点也就是受体结合域。”“这是个好消息，因为如果你再次遇到此病毒，这些记忆B细胞就是你所需要的抗病毒卫士。

病毒偷渡者（Viral stowaways）

仔细观察记忆B细胞，发现出人意料：这些细胞即使在感染消失后也经历了数轮突变，结果它们产生的抗体比原始细胞更有效。随后的实验室实验表明，这套新的抗体能够更好地紧紧锁定病毒，甚至可以识别其突变形式。

Michel C. Nussenzweig说：“我们惊讶地发现B细胞在这段时间内一直在进化。” “这种情况经常发生在艾滋病毒或疱疹这样的慢性感染中，这种病毒会在人体内徘徊。但是，我们并不希望通过SARS-CoV-2看到这种病毒，据认为，SARS-CoV-2在感染解决后会离开人体。”

SARS-CoV-2在肺、上喉和小肠中的某些细胞中复制，而隐藏在这些组织中的残留病毒颗粒可能会推动记忆细胞的进化。为了研究这个假设，研究人员与洛克菲勒大学前科学家，现为西奈山医院（Mount Sinai Hospital）的医师Saurabh Mehandru合作，他正在检查平均三个月前从COVID-19康复者的肠组织活检。在研究的14人中有7人，测试表明在肠道内的细胞中存在SARS-CoV-2的遗传物质及其蛋白质。研究人员不知道这些残留的病毒是否仍然具有传染性，或者仅仅是死病毒的残留物。该小组计划对更多的人进行研究，以更好地了解病毒偷渡者可能在疾病的进展和免疫力中扮演什么角色。

参与此项研究的除了美国洛克菲勒大学的研究人员之外，还有来自美国纽约西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA）、美国加州理工学院（California Institute of Technology）、美国纽约威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）、美国霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）以及瑞士意大利语区大学(Università della Svizzera italiana )的研究者。更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) has infected 78 million individuals and is responsible for over 1.7 million deaths to date. Infection is associated with development of variable levels of antibodies with neutralizing activity that can protect against infection in animal models^1,2. Antibody levels decrease with time, but the nature and quality of the memory B cells that would be called upon to produce antibodies upon re-infection has not been examined. Here we report on the humoral memory response in a cohort of 87 individuals assessed at 1.3 and 6.2 months after infection. We find that IgM, and IgG anti-SARS-CoV-2 spike protein receptor binding domain (RBD) antibody titres decrease significantly with IgA being less affected. Concurrently, neutralizing activity in plasma decreases by fivefold in pseudotype virus assays. In contrast, the number of RBD-specific memory B cells is unchanged. Memory B cells display clonal turnover after 6.2 months, and the antibodies they express have greater somatic hypermutation, increased potency and resistance to RBD mutations, indicative of continued evolution of the humoral response. Analysis of intestinal biopsies obtained from asymptomatic individuals 4 months after the onset of coronavirus disease-2019 (COVID-19), using immunofluorescence, or polymerase chain reaction, revealed persistence of SARS-CoV-2 nucleic acids and immunoreactivity in the small bowel of 7 out of 14 volunteers. We conclude that the memory B cell response to SARS-CoV-2 evolves between 1.3 and 6.2 months after infection in a manner that is consistent with antigen persistence.