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[转载]肠道微生物组与代谢综合征：血脂异常如何受到影响（上）
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现在越来越多的人出现血脂不正常、腰围增加、血糖略高，这背后的隐藏风险，可能正在悄悄累积。
在全球范围内，代谢综合征已成为最受关注的健康挑战之一，患病率仍呈逐年上升趋势。它不仅显著增加心血管疾病、2型糖尿病及脂肪肝的风险，也对医疗资源和生活质量带来巨大压力。更让人警惕的是，这种代谢异常往往早期无明显症状，很多人直到发现血脂异常或血糖升高才意识到问题。
医学界和科学界也一直都在不断探索代谢综合征的发病机制和新的干预途径。传统的观点主要关注遗传因素、生活方式以及宿主自身的代谢紊乱，但近年来多个证据同时表明，代谢综合征和血脂异常通常同时存在——肠道菌群是将它们联系起来的关键因素之一。
肠道菌群影响食物的消化方式、胆汁酸的处理以及炎症信号在全身的释放。当肠道生态系统失衡时，新陈代谢可能转向胰岛素抵抗和脂质处理改变——这会导致甘油三酯升高、高密度脂蛋白（俗称好胆固醇）降低，有时还会增加 LDL 颗粒。相关机制包括短链脂肪酸、胆汁酸、TMAO等。例如肠道细菌将初级胆汁酸转化为调控能量平衡、葡萄糖代谢及胆固醇处理的次级胆汁酸，通过FXR和TGR5受体发挥作用。某些微生物模式减少有益胆汁酸转化，降低胆固醇清除效率，进一步加剧脂质调节异常。同时，代谢综合征与低度炎症相关，菌群失衡可增加肠道通透性，使细菌成分激活免疫通路，加重胰岛素抵抗和血脂异常，形成一个循环，可能延续血脂异常。
本文将从多个层面深入探讨肠道微生物群如何影响血脂代谢，以及这些微生物学的改变如何最终导致血脂异常的发生。首先介绍代谢综合征的流行病学现状和临床特征，然后聚焦于血脂异常在代谢综合征中的核心地位，接着详细阐述肠道微生物群影响血脂代谢的五大核心机制，总结代谢综合征患者特征性的微生物组模式改变，最后讨论为什么肠道菌群检测对于代谢综合征的防控具有重要意义，以及这一领域未来的发展方向和临床转化前景。
01代谢综合征的流行病学与临床特征代谢综合征是什么？
代谢综合征（英文名为Metabolic Syndrome，经常被简称为MetS），它是一组代谢紊乱症候群的集合。
根据国际糖尿病联盟（IDF）及多学会联合发布的统一诊断标准，代谢综合征的诊断需要满足以下五项中的三项或更多：
中心性肥胖（也就是我们常说的苹果型身材，亚洲腰围男性超过90厘米，女性超过80厘米）
高血压（血压≥130/85 mmHg）
空腹高血糖（≥5.6 mmol/L）
高甘油三酯血症（≥1.7 mmol/L）
低高密度脂蛋白胆固醇血症（男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L）
从这个诊断标准我们可以看出，血脂异常本身就是代谢综合征的核心诊断指标之一，这也说明了血脂异常在代谢综合征中的重要地位。
代谢综合征的全球发病率持续上升
全球成人代谢综合征患病率约为20%–25%（多项流行病学研究估计），这个比例意味着每四个成年人中就有一个患病，患者总数已经超过了10亿人。
更值得警惕的是，在过去数十年中呈显著上升趋势。这种快速增长的背后，是全球范围内肥胖症的流行。肥胖，特别是腹型肥胖，正是代谢综合征最重要的危险因素之一。
主要风险因素
代谢综合征的发生发展是一个复杂的过程，是遗传因素与环境因素长期相互作用的结果。我们可以将这些风险因素分为不可控和可控两大类。
不可控的风险因素：
年 龄
年龄是一个无法改变的因素，然而，它能帮助我们识别高风险人群。随着年龄增长，患代谢综合征的风险显著增加。
具体而言，随着年龄的增长，肌肉量会逐渐减少，而肌肉是消耗葡萄糖的关键组织。肌肉量的减少直接导致胰岛素敏感性下降。与此同时，随着年龄的增长，内脏脂肪的积累也会加重代谢负担。
遗 传
遗传易感性也是一个重要的不可控因素。研究已经发现了数十个与代谢综合征相关的遗传位点，这些位点每个单独的效应虽然不大，但累积起来可以显著影响患病风险。
如果父母或兄弟姐妹中有人患有代谢综合征、2型糖尿病或心血管疾病，患病几率会显著增加。
不过，遗传易感性并不意味着必然患病，健康的生活方式仍然能够有效地预防疾病的发生。
性 别
性别我们前面已经提到了，男性患病风险高于绝经前女性，这主要是性激素的保护作用在起作用。
女性在绝经前由于雌激素对脂质代谢、脂肪分布和血管功能具有一定保护作用，风险相对较低；但绝经后，随着雌激素水平下降，内脏脂肪增加、LDL-C升高、胰岛素敏感性下降，代谢综合征发生风险会明显上升。
可控的风险因素：
饮食——关键变量
饮食不是吃得多或者少的问题，是能量摄入、营养结构、脂肪类型、碳水质量、膳食纤维水平和饮食节律共同决定了代谢后果。
——饮食结构
富含饱和脂肪、反式脂肪、添加糖和精制碳水化合物的饮食模式，会促进能量过剩、内脏脂肪堆积、肝脏脂质合成增加和胰岛素抵抗。长期如此，机体更容易出现中心性肥胖、甘油三酯升高、脂肪肝、血糖异常等代谢综合征相关表现。
膳食纤维、全谷物、豆类、蔬菜水果、多酚类食物和优质不饱和脂肪酸摄入不足，也会削弱代谢保护作用。尤其是膳食纤维不足，会减少肠道菌群可利用底物，影响短链脂肪酸生成、肠屏障功能和炎症调节。
——脂肪摄入问题
需要强调的是，脂肪本身并不是一概有害。适量膳食脂肪对细胞结构、脂溶性维生素吸收、饱腹感和能量平衡都有重要作用。需要关注的是脂肪来源和脂肪酸类型。
饱和脂肪存在于很多动物脂肪、奶油和加工食品中，过多饱和脂肪更容易与胰岛素抵抗、肠道屏障受损和低度炎症相关；
而富含 n-3 多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的饮食结构，更有利于血脂谱和炎症状态的改善。
从肠道微生态角度看，饮食也是塑造肠道菌群结构和功能的主要外部因素。长期高脂、高糖、低纤维饮食可能降低产短链脂肪酸菌，影响胆汁酸代谢和肠道屏障功能，进一步加重代谢异常。
运 动
缺乏运动是另一个重要的可控危险因素。出门坐车，上楼电梯，办公室久坐，回家躺着看电视，每天的体力活动量比五十年前减少了很多。规律的运动不仅可以帮助我们控制体重，还能提高骨骼肌胰岛素敏感性，增加葡萄糖转运蛋白GLUT4表达，促进糖原合成，提高脂肪酸氧化能力，并降低内脏脂肪含量。
对于代谢综合征的人群，很多研究已经提示，即便体重下降幅度有限，规律有氧运动和抗阻训练也能改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯、提高HDL-C，并改善血压和炎症状态。
世界卫生组织推荐成年人每周至少进行150分钟中等强度的有氧运动，但是调查显示，仅约20%–30%的成年人达到推荐水平。
吸烟 饮酒
吸烟和过量饮酒也会显著增加代谢综合征的患病风险。
烟草中的尼古丁会引起血管收缩，升高血压，还会影响胰岛素信号传导，降低胰岛素敏感性。长期吸烟的人，患代谢综合征的风险比不吸烟者高出许多。
过量饮酒（如每日酒精摄入超过20–30 g），影响肝脏的脂代谢，还会提供大量的空热量，容易导致肥胖。研究发现，每天酒精摄入量超过25克，代谢综合征患病风险大大增加。
压力 睡眠
长期精神压力也是一个容易被忽视的危险因素。现代社会生活节奏快，竞争压力大，很多人长期处于慢性应激状态。
慢性压力会导致体内皮质醇水平持续升高，皮质醇是一种糖皮质激素，长期高水平的皮质醇会促进内脏脂肪堆积，升高血糖和血压，还会打乱正常的饮食节律，导致暴饮暴食。这些都会增加代谢综合征的发病风险。
睡眠不足和昼夜节律紊乱同样重要。睡眠时间不足、睡眠质量下降、夜间进食、轮班工作等因素，都会影响胰岛素敏感性、食欲激素、交感神经活性和炎症状态。临床上，睡眠呼吸暂停也常与中心性肥胖、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常共同出现。
胰 岛 素 抵 抗
生物标志物层面的中间危险因素。胰岛素抵抗被认为是代谢综合征最核心的病理生理基础。
所谓胰岛素抵抗，就是指身体对胰岛素的反应变得不敏感，胰岛素不能有效地发挥降低血糖、调节脂代谢的作用。身体需要分泌更多的胰岛素才能维持血糖正常，长期高胰岛素血症会进一步加重代谢紊乱。
其 他
慢性低度炎症也是一个重要的中间危险因素，代谢综合征患者体内的促炎细胞因子水平普遍升高，这些炎症因子会干扰胰岛素信号传导，损伤血管内皮功能，促进动脉粥样硬化的发生发展。
脂肪组织功能异常同样关键，当脂肪细胞储存过多的脂肪时，脂肪细胞会发生肥大、缺氧，释放出大量的游离脂肪酸和炎症因子，进入血液循环，影响肝脏、肌肉、胰腺等多个器官的代谢功能。
伴随症状与疾病进展
代谢综合征自然病程呈现出渐进性发展的特点，从正常代谢到明显的代谢综合征，往往需要几年甚至十几年的时间。了解这个发展过程，有助于我们理解在不同阶段应该采取什么样的应对策略。
★ 早期阶段：指标轻度异常，但干预价值最高
在疾病的早期阶段（也就是常说的前驱期），这个阶段往往没有明显的临床症状，很多人体检的时候才会发现一些轻微的异常。
例如：腰围逐渐增加，甘油三酯轻度升高，HDL-C略低，血压处于正常高值，空腹血糖轻度偏高，或者提示脂肪肝。
这个阶段很容易被忽视。因为患者可能没有明显不适，也没有达到糖尿病、高血压或严重高脂血症的诊断标准。但从代谢机制看，胰岛素抵抗、脂肪组织功能异常和慢性炎症可能已经开始出现。
实际上，这个阶段正是干预效果最好的时期，如果能够及时改变生活方式，完全可以逆转病情，阻止它进一步发展。
■ 中期阶段：多项代谢异常叠加，进入明确风险状态
如果在早期阶段没有及时干预，病情就会进展到中期阶段。这个阶段已经出现了明确的代谢异常，达到了代谢综合征的诊断标准。
出现明确高血压（≥130/85 mmHg）、部分患者到糖尿病前期（空腹血糖也开始升高，往往超过5.6 mmol/L）或2型糖尿病、明显高甘油三酯血症、低HDL-C、脂肪肝也常见（约50%–70%的患者合并非酒精性脂肪肝）、睡眠呼吸暂停（尤其是在严重肥胖的患者中，超过一半的人睡觉打呼噜，憋气，频繁缺氧）等问题。
这一阶段的特点是多个系统开始同时受累，相互影响，形成循环。
例如，脂肪肝会进一步加重肝脏胰岛素抵抗，促进VLDL分泌；高甘油三酯和低HDL-C会增加动脉粥样硬化风险；睡眠呼吸暂停会通过夜间缺氧和交感神经激活，加重血压和糖脂代谢异常。
到了中期阶段，虽然已经有了多种代谢异常，但是如果能够积极干预，仍然可以很好地控制病情，延缓甚至阻止并发症的发生。很多人通过积极的生活方式干预，显著改善代谢状态，减少药物的使用。
▲ 晚期阶段：出现器质性损伤和慢病并发症
如果病情继续发展，就会进入晚期阶段，这个阶段已经出现了严重的并发症，往往伴随难以完全逆转的器质性损伤。
例如：2型糖尿病并发症、动脉粥样硬化性心血管疾病、肝病、肾病等。
最常见的并发症就是2型糖尿病，长期的高血糖会损害全身的血管和神经，导致多种糖尿病并发症。
动脉粥样硬化性心血管疾病是代谢综合征最严重的并发症，包括冠心病、心肌梗死、脑梗死、外周血管疾病等，这些疾病是代谢综合征患者最主要的死亡原因。
非酒精性脂肪肝会进一步发展，变成非酒精性脂肪性肝炎，甚至肝硬化、肝癌。
慢性肾脏疾病也是常见的并发症，长期高血压、高血糖会损害肾脏功能，逐渐发展为慢性肾功能不全，最终可能需要透析或者肾移植。
大量的队列研究已经证实了代谢综合征对健康的严重危害。
一项荟萃分析纳入了超过一百万人的随访数据，结果显示，代谢综合征患者发生心血管事件的风险是正常人群的约2-3倍，发生2型糖尿病的风险更是增加了5倍。
还有研究发现，代谢综合征不仅增加心血管疾病和糖尿病的风险，与多种癌症风险增加相关（证据在不同癌种中强度不一），包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌等。这可能与慢性低度炎症、胰岛素抵抗、性激素水平改变等多种机制有关。
此外，代谢综合征还会增加认知功能下降和痴呆的风险，对老年人的健康构成更大的威胁，而且证据仍在不断积累。
以上自然病程我们可以看出，代谢综合征实际上是肝脏、脂肪组织、肠道、免疫系统和血管系统共同作用后的结果。代谢综合征的预防和干预越早越好。
也正因为如此，下一部分就有必要把血脂异常单独拎出来讨论：为什么在代谢综合征中，血脂异常不仅是诊断指标，更是心血管风险、肠-肝代谢轴和菌群干预价值的关键入口。
02聚焦伴有血脂异常的代谢综合征血脂异常在代谢综合征中不仅仅是五项诊断指标之一，它实际上承载着代谢状态、胰岛素敏感性、炎症水平和心血管风险的综合信息。理解血脂异常的特点和机制，有助于制定更精准的风险分层和干预策略。
血脂异常在代谢综合征中的核心地位
在代谢综合征的诊断标准中，高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）就已经占据两项核心指标。血脂异常不仅是代谢综合征的重要诊断依据，还能够反映整体代谢紊乱的严重程度及其潜在风险，同时也是连接其他代谢紊乱与心血管终点事件的关键环节。
临床流行病学显示：
高甘油三酯（TG）和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是最常见的血脂异常表现
大量纵向研究提示，血脂异常可能是部分人群最早出现的代谢改变之一
血脂异常不仅是代谢综合征的结果，也可能在代谢综合征的发生发展中起到推动作用。
血脂异常与心血管风险：独立且显著
研究证实：
血脂异常程度与心血管事件风险显著正相关
血脂异常越严重，心肌梗死、脑梗死等事件风险越高
这种关联独立于高血压、高血糖、吸烟等因素
胰岛素抵抗：血脂异常的驱动力
这要从代谢综合征的病理生理机制说起。代谢综合征的核心是胰岛素抵抗，胰岛素抵抗不仅会影响血糖代谢，还会直接影响脂肪组织的脂解过程。
当胰岛素抵抗发生时，脂肪组织对胰岛素的抗脂解作用不敏感，导致脂肪组织持续释放大量的游离脂肪酸进入血液循环。这些游离脂肪酸被肝脏摄取之后，就会刺激肝脏合成更多的甘油三酯和极低密度脂蛋白，导致血脂异常的发生。同时，胰岛素抵抗还会影响脂蛋白脂酶的活性，影响甘油三酯的清除，进一步加重高甘油三酯血症。
从这个角度我们可以看出，是胰岛素抵抗的重要代谢表现之一，它反映了全身代谢紊乱的严重程度。因此，血脂异常的检测和管理，应该成为代谢综合征防控的核心环节之一。
代谢综合征——脂质三联征
代谢综合征血脂异常具有高度特征性，被称为脂质三联征或致动脉粥样硬化血脂谱。
注：因为这种血脂谱具有很强的致动脉粥样硬化作用，心血管危害远超单纯的高胆固醇血症。
具体来说，代谢综合征的脂质三联征包括三个主要特点：
1、高甘油三酯血症
大部分代谢综合征患者会出现空腹甘油三酯（TG）升高，一般诊断标准是空腹甘油三酯≥1.7 mmol/L。
甘油三酯升高是代谢综合征血脂异常最常见的表现，这和我们前面提到的游离脂肪酸（FFA）释放增加、肝脏合成极低密度脂蛋白（VLDL）增加密切相关。
高甘油三酯血症不仅仅本身是一个危险因素，更重要的是，高甘油三酯血症往往伴随着其他脂蛋白的异常改变，共同导致动脉粥样硬化的发生发展。
2、低高密度脂蛋白胆固醇血症
代谢综合征患者大多出现高密度脂蛋白胆固醇降低。诊断标准：
男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L。
高密度脂蛋白胆固醇被我们称为"好胆固醇"，高密度脂蛋白胆固醇降低，这种保护作用就会减弱，动脉粥样硬化的风险就会增加。
注：高密度脂蛋白胆固醇负责将胆固醇从周围组织转运回肝脏进行代谢和排泄，这个过程叫做胆固醇逆向转运，它具有抗动脉粥样硬化的作用。
在代谢综合征患者中，高密度脂蛋白胆固醇降低往往伴随着甘油三酯升高同时出现，这两者之间存在密切的代谢联系。当甘油三酯升高时，胆固醇酯转运蛋白活性增加，会促进高密度脂蛋白中的胆固醇转移到极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白中，导致高密度脂蛋白胆固醇水平降低。
3、小而密低密度脂蛋白比例升高
很多人都知道低密度脂蛋白胆固醇是"坏胆固醇"，但其实低密度脂蛋白并不是均匀的，它还可以根据颗粒大小分为不同的亚型：
大而轻的低密度脂蛋白
小而密的低密度脂蛋白
其中小而密的低密度脂蛋白致动脉粥样硬化作用远远强于大而轻的低密度脂蛋白。
原因是：小而密LDL颗粒更易氧化、穿透血管内皮并形成泡沫细胞，即使总LDL-C正常，也显著增加心血管事件风险。
这种协同效应使代谢综合征患者的血脂异常风险复杂而显著
多项大型临床研究已经证实，在部分研究中，TG/HDL比值或非HDL胆固醇等指标对心血管风险具有更好的预测能力。
对于代谢综合征患者来说，我们不能仅仅关注总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，还需要关注甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇，在有条件情况下可进一步评估（如ApoB或LDL颗粒特征）。
传统干预策略
目前临床上对于代谢综合征相关的血脂异常，主要的干预策略包括生活方式干预和药物治疗两大类。这两种策略都取得了一定的效果，但是也存在明显的局限性，也需要寻求新的干预方式。
生活方式干预是基础
包括控制饮食、增加运动、减轻体重、戒烟限酒等。健康的生活方式确实可以改善血脂异常，也可以改善胰岛素敏感性。
但是现实问题在于，生活方式干预的长期依从性普遍较低（多项研究显示仅有少部分患者能够长期坚持）。大多数人在坚持几个月之后都会逐渐回到原来的不良生活习惯。这其中有很多原因，比如工作忙、压力大、社交应酬多、难以抵制美食的诱惑等等。所以，仅仅依靠生活方式干预，很难长期有效地控制血脂异常。
药物治疗是目前临床上控制血脂异常的主要手段
——高胆固醇血症
首选的药物是他汀类药物。
大量的临床试验证实，他汀可以抑制胆固醇合成，显著降低低密度脂蛋白胆固醇，减少心血管事件。
但是，他汀类药物也存在局限性。对甘油三酯升高和低HDL-C的改善相对有限，尤其是对于高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症，他汀的效果有限。还有少数患者不能耐受他汀，服用他汀之后会出现肌肉疼痛、乏力，甚至肝功能异常，这些不良反应导致患者不得不停药。
——高甘油三酯血症
临床上常用的药物是贝特类药物。
贝特可以有效降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇。
但是贝特类药物也存在问题，它的主要副作用是会增加他汀的肌肉不良反应，与部分他汀联合使用时可能增加肌病风险。而且，贝特类药物虽然可以改善血脂谱，但是对于减少心血管事件的获益证据并不像他汀那么充分。
除了他汀和贝特，还有烟酸、依折麦布、PCSK9抑制剂等其他调脂药物，但是这些药物也各有各的局限性。
更深层次的问题在于，主要针对血脂异常这一表型进行干预，而对上游代谢紊乱（如胰岛素抵抗）的直接作用有限。
代谢综合征相关的血脂异常，根源在于胰岛素抵抗、脂肪组织功能异常、肠道菌群紊乱等深层次的问题，传统药物并没有针对这些根本原因进行干预，所以往往需要长期甚至终身服药，停药之后血脂很容易再次升高。
这种现状促使科学界不断寻找新的治疗靶点，而肠道微生物组正是目前看来最具前景的方向之一。
近二十年来的研究已经证实，肠道微生物组在脂质代谢中发挥着非常重要的作用，很多代谢综合征患者的血脂异常，都和肠道微生物组的异常改变密切相关。通过调节肠道微生物组来改善血脂异常，有望从根本上解决问题，为代谢综合征的治疗提供全新的思路。
03肠道菌群影响血脂异常的详细机制在血脂代谢领域，大量的研究已经明确证实，肠道微生物群通过多种不同的机制影响宿主的脂质吸收、合成、转运和代谢，这些机制共同作用，最终影响血脂水平。目前学术界已经比较明确的核心机制主要有五个方面：
10.1007/S11154-019-09512-0
机制一：短链脂肪酸（SCFA）的调控作用
短链脂肪酸是肠道微生物群对宿主代谢产生影响的重要信号分子，也是目前研究最为深入、证据最充分的机制之一。
肠道细菌可以产生各种各样的糖苷水解酶，能够分解膳食纤维，将它们发酵产生短链脂肪酸。
所以说，膳食纤维对健康的好处，很大一部分是通过短链脂肪酸实现的。
短链脂肪酸主要通过三条途径调控血脂代谢。
途径一 | 脂肪组织：抑制脂解与炎症
第一条途径是通过G蛋白偶联受体介导的信号通路，抑制脂肪组织的脂肪分解。
在肠道上皮细胞、免疫细胞、脂肪细胞上都表达着两种特殊的G蛋白偶联受体，叫做GPR41和GPR43，这两种受体的配体是短链脂肪酸。
当短链脂肪酸和这些受体结合之后，会激活细胞内的信号通路，产生一系列生理效应。其中一个很重要的效应就是抑制脂肪组织中的脂肪分解。
——抑制脂肪分解，改善血脂
脂肪分解是脂肪细胞把储存的甘油三酯分解成游离脂肪酸释放到血液中，这个过程如果过度活跃，就会导致血液循环中游离脂肪酸增加，过多的游离脂肪酸被肝脏摄取之后，就会刺激肝脏合成更多的甘油三酯和极低密度脂蛋白，导致血脂升高。
而短链脂肪酸通过激活GPR41/43受体，可以抑制这个过度活跃的脂解过程，减少游离脂肪酸的释放，从而减轻肝脏的脂代谢负担，降低血脂水平。
——抗炎，改善胰岛素敏感性
肥胖和代谢综合征患者的脂肪组织中会有大量的巨噬细胞浸润，这些巨噬细胞会释放促炎细胞因子，这些促炎细胞因子会进一步加重胰岛素抵抗，促进脂肪分解。
短链脂肪酸通过激活GPR43受体，可以抑制巨噬细胞的促炎激活，减少促炎细胞因子的释放，改善脂肪组织的慢性炎症，从而改善胰岛素敏感性，间接改善脂代谢。
途径二 | 肝脏：调节胆固醇与脂肪酸合成
短链脂肪酸产生后，通过肠道吸收，经门静脉进入肝脏，其中丙酸的作用最为显著。
——丙酸直接抑制关键酶
研究发现，丙酸可以直接抑制肝脏胆固醇合成的关键限速酶——HMG-CoA还原酶（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶），这一酶也是他汀类药物主要靶点。
通过抑制HMG-CoA还原酶，丙酸能够减少肝脏内源性胆固醇合成，从而降低血液中的胆固醇水平。
动物实验研究证实，给高脂饮食喂养的小鼠补充丙酸，可以显著降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。
——丙酸调控脂肪酸合成与甘油三酯降低
研究发现，丙酸可以抑制肝脏中脂肪酸合成关键酶ACC和FAS的表达，减少从头合成脂肪酸，从而减少肝脏甘油三酯的合成，降低血清甘油三酯水平。
途径三 | 肠道激素：调节胰岛素敏感性与食欲
第三条途径通过调节肠道激素分泌，改善胰岛素敏感性，减少食欲。
肠道中的L细胞能够分泌一类重要的肠道激素：
GLP-1（胰高血糖素样肽-1）
PYY（肽YY）
这两种肠道激素都有很重要的代谢调节作用：
GLP-1能够刺激胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性，还能抑制胃排空，减少食欲；
PYY也能够抑制食欲，减少食物摄入。
研究发现，短链脂肪酸能够刺激肠道L细胞分泌更多的GLP-1和PYY，从而发挥这些有益的代谢效应。胰岛素敏感性改善之后，脂代谢也会随之改善，游离脂肪酸释放减少，肝脏合成甘油三酯也会减少。
食欲减少有助于控制体重，减轻肥胖，进一步改善代谢。
机制二：影响胆汁酸代谢
胆汁酸是肝脏合成的重要分子，主要生理功能是帮助膳食脂肪的消化吸收。肝脏合成的胆汁酸储存在胆囊中，吃饭后胆囊收缩，将胆汁酸排入肠道帮助脂肪乳化和吸收。大约95%的胆汁酸在回肠末端被重新吸收，通过门静脉回流至肝脏，形成肠-肝循环。
过去人们认为胆汁酸仅仅是一种消化液，但近二十年来的研究表明，它同时也是重要的信号分子，能够激活核受体和G蛋白偶联受体，调控糖脂代谢，对全身代谢具有深远影响。
而肠道微生物群在胆汁酸代谢中发挥关键作用，能够通过多种酶改变胆汁酸组成和结构，进而影响其信号功能，最终调控宿主脂质代谢。
1、肠道菌群通过胆汁盐水解酶对胆汁酸解偶联
肝脏合成的胆汁酸，在分泌到胆汁中的时候，会和甘氨酸或者牛磺酸结合，形成结合型胆汁酸。结合型胆汁酸才能发挥正常的生理功能。
——胆汁酸的解偶联过程
当胆汁酸进入肠道之后，肠道中的很多细菌，主要是乳杆菌、双歧杆菌这些有益菌，能够产生一种叫做胆汁盐水解酶（简称BSH）的酶，这种酶能够把结合型胆汁酸中的甘氨酸或者牛磺酸水解下来，变成游离型胆汁酸。
——解偶联之后的游离型胆汁酸和结合型胆汁酸有什么不同？
主要的区别在于它们在肠道的重吸收效率。
游离型胆汁酸更容易被肠道被动重吸收，但是也有一部分会随着粪便排出体外。
如果BSH活性发生改变，就会影响胆汁酸的肠肝循环效率，改变胆汁酸的返回量，从而影响肝脏中胆汁酸的合成。
✅️一般来说，BSH活性增加，会导致更多的胆汁酸随着粪便丢失，肝脏需要消耗更多的胆固醇来合成新的胆汁酸，这样就会降低血液中的胆固醇水平，这对健康是有益的。
❌️如果BSH活性过低，胆汁酸重吸收过多，肝脏合成新胆汁酸减少，血液中胆固醇就会升高。所以，BSH活性的正常与否，直接影响胆固醇的代谢平衡。
2、肠道菌群通过FXR信号调控肝脏脂蛋白合成
FXR（法尼醇X受体）是一种核受体，它主要在肝脏和肠道表达，它的配体就是胆汁酸。
游离型胆汁酸是FXR的天然配体，能够激活FXR信号通路。
FXR激活之后，会调控一系列基因的表达，其中很重要的一个就是调控肝脏低密度脂蛋白（LDL）的合成和分泌。
低密度脂蛋白是肝脏转运甘油三酯到血液中的主要形式，如果LDL合成分泌过多，就会导致血清甘油三酯升高。
研究发现，肠道微生物改变导致胆汁酸组成异常，会过度激活肠道FXR，FXR激活之后会通过循环中的FGF15/19（成纤维细胞生长因子15/19）信号，影响肝脏的脂代谢，促进VLDL合成，导致高甘油三酯血症。
3、通过TGR5受体激活增加能量消耗
TGR5是一种G蛋白偶联受体，它在棕色脂肪组织中高表达。
次级胆汁酸是TGR5的有效激活剂。所谓次级胆汁酸，就是初级胆汁酸进入肠道之后，经过肠道细菌的代谢，脱去羟基形成的胆汁酸。
次级胆汁酸能够激活棕色脂肪组织中的TGR5受体，激活之后会促进棕色脂肪组织的产热过程，增加能量消耗。能量消耗增加之后，有助于减少脂肪堆积，改善胰岛素敏感性，降低血脂水平。
研究发现，代谢综合征患者往往次级胆汁酸合成减少，TGR5激活不足，能量消耗减少，这也会促进肥胖和血脂异常的发生。
机制三：内毒素血症与慢性低度炎症
内毒素血症和慢性低度炎症是连接肠道菌群紊乱与代谢综合征的一个核心机制，这个机制也是最早被发现和研究比较透彻的机制。
革兰氏阴性细菌的细胞壁外面有一种成分叫做脂多糖，简称LPS，也称为内毒素。
当肠道屏障功能完整的时候，肠道里面的LPS很少能够进入血液循环。
但是当肠道菌群紊乱，有害菌过度生长，肠道屏障受到损伤，肠道通透性增加，LPS就会透过肠道屏障进入血液循环。
LPS进入血液循环之后，一方面会通过TLR4信号通路激活炎症反应。LPS能够被免疫细胞和脂肪细胞表面的TLR4识别，识别之后会激活细胞内的NF-κB信号通路，这个通路是调控炎症反应的核心通路。激活之后，免疫细胞和脂肪细胞会分泌释放大量的促炎细胞因子，主要包括TNF-α、IL-6等。这些促炎细胞因子进入血液循环之后，会作用于全身各个组织，产生一系列代谢效应。
另外一方面是诱导胰岛素抵抗，干扰脂肪组织的正常代谢。促炎细胞因子能够干扰胰岛素受体后的信号传导，使胰岛素不能正常发挥作用，导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗发生之后，脂肪组织对胰岛素的抗脂解作用不敏感，脂肪分解增加，大量游离脂肪酸释放进入血液循环，这些游离脂肪酸被肝脏摄取之后，会刺激肝脏合成更多的甘油三酯和LDL，导致血清甘油三酯升高。同时，胰岛素抵抗还会降低脂肪组织脂蛋白脂酶的活性，脂蛋白脂酶是分解血液中甘油三酯的关键酶，活性降低之后，甘油三酯清除减少，进一步加重高甘油三酯血症。
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还有研究发现，通过饮食干预改善肠道菌群，降低内毒素血症，可以显著改善血脂异常，进一步证实了内毒素血症在血脂异常中的介导作用。
机制四：胆碱代谢与TMAO途径
每天我们从膳食中摄入胆碱，尤其在鸡蛋、动物肝脏、红肉等食物中含量较高。摄入的胆碱大部分被吸收利用，但一部分进入大肠，由肠道细菌代谢。特定菌群产生的胆碱三甲胺裂解酶能将胆碱转化为三甲胺（TMA），随后通过门静脉进入肝脏。肝脏中的FMO3（黄素单加氧酶3）将TMA氧化为TMAO。
✅️正常情况下，TMAO随尿液排出体外;
❌️长期高胆碱摄入或产TMA菌群增多，会导致血液中TMAO水平升高，进而影响胆固醇和血脂代谢，促进动脉粥样硬化。
TMAO影响胆固醇和血脂代谢主要通过以下途径。
1、抑制胆固醇逆向转运
首先是抑制胆固醇逆向转运，减少胆固醇外流。前面提到过，胆固醇逆向转运是把胆固醇从周围组织包括动脉粥样斑块转运回肝脏代谢排泄的过程，这个过程是对抗动脉粥样硬化的重要保护机制。这个过程中，ABCA1和ABCG1这两个转运蛋白发挥着关键作用，它们位于巨噬细胞表面，能够把细胞内多余的胆固醇转运出来，交给高密度脂蛋白。
研究提示TMAO可能通过下调巨噬细胞ABCA1和ABCG1的表达，抑制胆固醇外流，从而影响胆固醇逆向转运，促进动脉粥样硬化的发生。
2、促进泡沫细胞形成
第二条途径主流假说是通过促进泡沫细胞形成。泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块中最早出现的细胞成分，它是巨噬细胞吞噬了大量的氧化低密度脂蛋白之后形成的。
部分研究显示TMAO能够上调巨噬细胞表面清道夫受体SR-A1的表达，SR-A1能够识别并吞噬氧化低密度脂蛋白，SR-A1表达增加之后，巨噬细胞吞噬更多的氧化低密度脂蛋白，更容易形成泡沫细胞。泡沫细胞大量形成，可能是动脉粥样硬化发生发展的关键步骤。
3、抑制胆汁酸合成
胆固醇7α-羟化酶，也就是CYP7A1，是肝脏合成胆汁酸的关键限速酶。
研究显示TMAO能够抑制肝脏CYP7A1的表达，导致胆汁酸合成减少。胆固醇是合成胆汁酸的原料，胆汁酸合成减少，意味着胆固醇消耗减少，更多的胆固醇留在体内，同时，胆汁酸排泄减少也会影响胆固醇的平衡，导致血液中胆固醇水平升高。
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从干预的角度来看，如果我们能够抑制肠道细菌产生TMAO，就能够降低血浆TMAO水平，从而降低心血管风险。
目前已经有一些研究在探索这个方向，比如使用特异性的小分子抑制剂抑制胆碱三甲胺裂解酶的活性，或者使用噬菌体特异性地清除产TMAO的细菌，这些研究都取得了一些初步的成果，未来有可能开发出新的降脂和抗动脉粥样硬化药物。
机制五：膳食脂肪吸收调控
除了我们前面介绍的这四个机制，肠道菌群还能够直接影响肠道上皮细胞对膳食脂肪的吸收效率，以及乳糜微粒的形成和分泌过程，这个直接的调控作用对血脂水平也有着重要的影响。
脂肪吸收
吃进去的脂肪，需要经过一系列的步骤才能被身体吸收利用。
首先，在胃和小肠中，脂肪被胆汁酸乳化，形成微小的胶束，也就是我们说的胆汁酸胶束。
然后，胰脂肪酶把甘油三酯分解成脂肪酸和甘油一酯，这些分解产物被肠道上皮细胞吸收，在细胞内重新合成甘油三酯。然后组装成乳糜微粒。
乳糜微粒分泌进入淋巴循环，然后进入血液循环，这样膳食脂肪就被吸收了。
肠道菌群和脂质通过菌群代谢物、胆汁酸和免疫细胞吸收
首先，健康的微生物群会使TLR–Myd88 信号失活，从而抑制 CD36 介导的脂质吸收。
此外，多种细菌表现出促进Th17细胞、SCFA 生成和胆汁酸调节作用，这些通过IL-17、SCFA 和胆汁酸信号通路进一步与脂质吸收相互作用。
脂蛋白脂酶不仅存在于脂肪组织和肌肉组织的血管内皮表面，在肠道上皮细胞的表面也有表达，它能够帮助分解乳糜微粒中的甘油三酯，促进脂肪酸的吸收。
研究发现，肠道菌群代谢产生的一些短链脂肪酸和其他代谢产物，能够影响肠道上皮细胞脂蛋白脂酶的活性，如果有害菌过度生长，产生的一些有害代谢产物会增加脂蛋白脂酶的活性，导致更多的膳食脂肪被吸收，过多的脂肪吸收之后，会导致血液中甘油三酯升高，也会增加脂肪堆积。
肠道菌群还能够调节肠道通透性，影响乳糜微粒进入循环。肠道菌群紊乱会损伤肠道屏障，增加肠道通透性，不仅LPS和细菌内毒素更容易进入血液循环，乳糜微粒进入循环也会增加，更多的膳食脂肪被吸收进入血液，导致血脂升高。同时，肠道通透性增加还会引起慢性低度炎症，加重胰岛素抵抗和血脂异常，形成恶性循环。
未完见下篇。
本文转自：谷禾健康
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