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[转载]优化女性健康：阴道微生物群的信息与应用（下）
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阴道具备一个强大的免疫细胞库，这些免疫细胞在维持阴道内环境的平衡和健康方面发挥着显著作用。这个多样化的细胞库不仅能够识别和应对潜在的威胁，还能够有效地影响炎症反应和免疫功能。
宿主免疫细胞与阴道炎症反应
Landolt EF,et al.Infect Immun.2025
T细胞占比较高
其中CD8+ T细胞和CD4+ T细胞占阴道白细胞的50%。T细胞主要在性传播感染的研究中受到关注。CD8+组织驻留记忆淋巴细胞负责监测病原体入侵，并在识别后释放干扰素γ（IFN-γ），启动免疫细胞的招募。
◮ 调节性T细胞是阴道免疫稳态的关键参与者
调节性T细胞（Treg）是参与适当免疫反应启动的重要细胞，能够成功招募T细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞（DC）。Treg在监测阴道炎症中发挥关键作用，激活后可抑制炎症细胞因子的产生、分泌抗炎性IL-10，并产生颗粒酶B，这是一种丝氨酸蛋白酶，有助于控制免疫相关的组织损伤和促进炎症消退。HIV阳性个体的Treg数量减少，伴随炎症粘膜（Tim）CD8+ T细胞的扩张，从而加剧阴道环境中的炎症。
此外，细菌性阴道炎（BV）阳性个体的Th17细胞中检测到了与BV阴性个体相比的T细胞功能变化和促炎标志物表达增加。这些慢性炎症状态会增加对性传播感染和BV等继发感染的易感性，以及感染HIV的风险。
其他免疫细胞
其他白细胞，如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC），也在调节阴道免疫中发挥协同作用。
◮ 中性粒细胞具备多种杀菌机制
在阴道病原体入侵过程中，中性粒细胞通常是首批被招募的免疫细胞，具备多种杀菌机制，包括脱颗粒、吞噬作用和NETs的形成。NETs可以捕获病原体，其形成（NETosis）是针对病毒、真菌和寄生虫阴道感染的反应。
从非乳杆菌主导的阴道微生物群个体采集的宫颈阴道拭子和灌洗液中发现，促炎细胞因子和中性粒细胞相关标志物丰度增加，而闭留蛋白和去雾化素-1表达减少，反映出上皮屏障的完整性降低。
在直接实验中，感染BV相关微生物M.mulieris和G.vaginalis的小鼠中，观察到中性粒细胞招募和激活增加。
◮ 阴道微生物群影响抗原呈递细胞的活化
抗原呈递细胞（APC），如巨噬细胞、树突状细胞（DCs）和朗格汉斯细胞（LCs），在调控阴道免疫应对病原体方面发挥着重要作用。
阴道微生物群落影响巨噬细胞的极化， 厌氧消化链球菌（Peptostreptococcus anaerobius）促进抗炎的M2极化；而在孕小鼠中，白色念珠菌则驱动胎盘巨噬细胞的促炎M1极化，可能增加与念珠菌病相关的不良妊娠结局风险。
树突状细胞（DCs）的成熟是通过模式识别受体的信号激活而实现的，暴露于细菌性阴道病（BV）相关细菌或从BV患者采集的宫颈阴道灌洗后，DC的激活明显高于健康个体。然而，DC的活化并不针对所有阴道微生物，暴露于L.crispatus并未能诱导活化。
DC对病毒感染的反应同样重要；黏膜下DC负责向CD4+ T细胞呈递抗原并诱导IFN-γ产生，从而促使针对单纯疱疹病毒2型（HSV-2）的保护性Th1反应。尽管DC对HSV-2感染无直接反应，与细菌相关的Prevotella timonensis却使LCs更易摄取HIV-1病毒颗粒。
◮ 阴道乳杆菌丰度低且多样性高的个体，促炎细胞因子水平更高
乳杆菌丰度较低、微生物多样性较高的个体促炎细胞因子丰度增加。尽管高阴道多样性与乳杆菌主导微生物群体的DC、单核细胞和巨噬细胞丰度无显著差异，但这些抗原呈递细胞（APC）群体的转录组却存在显著差异。
该信号的潜在来源可能与细胞包膜相关，因为转录组分析中的目标基因与脂多糖刺激APC反应密切相关。然而，许多与高多样性相关的生物并不产生脂多糖，因此该领域需要进一步研究。
免疫分泌因子
除了细胞免疫反应，抗菌肽、趋化因子和细胞因子等分泌因子也有助于增强宿主防御。
◮ 白细胞介素-33生成受阴道菌群影响
一个重要的分泌因子是由阴道上皮产生的警报素IL-33，其生成通常受到阴道菌群的抑制。然而，在生态失调时，上皮细胞分泌IL-33作为危险信号，抑制干扰素γ的产生，从而影响宿主对HSV-2（单纯疱疹病毒）的易感性。
◮ 干扰素ε与黄体酮受体的表达相关
另一种在阴道中特殊表达且关键于防止病原体入侵的分泌因子是干扰素ε（IFN-ε）。IFN-ε在阴道和宫颈内皮细胞中以组成型方式表达，但在子宫内膜中受到激素调节，其表达与黄体酮受体的表达相关，卵泡期IFN-ε水平较低，而黄体期水平较高。IFN-ε已被证明对衣原体感染及HIV、寨卡病毒和HSV-2的病毒感染具有保护作用。
◮ 细菌性阴道炎个体IL-17及抗菌肽水平不同
此外，在活动性性传播感染个体的宫颈阴道灌洗中观察到IL-17水平增加，且这一现象与Th17细胞数量无关。需要注意的是，IL-17可以由多种细胞类型产生，包括中性粒细胞、粘膜相关不变T细胞（MAIT）和巨噬细胞等。
在乳杆菌占主导的微生物群体与BV相关微生物相比，阳离子抗菌肽（CAMP）也存在差异表达。最近的阴道宏转录组荟萃分析显示，与非BV微生物组样本相比，从BV相关微生物组样本中涉及CAMP耐药性的基因谱有所增加。
◮ 不同微生物产生的表面活性剂抑制病原菌定植
在阴道中，微生物和宿主细胞均能分泌调节环境的表面活性剂，这影响微生物定植和宿主对感染的反应。宿主表面活性剂通过与真菌细胞的碳水化合物部分相互作用，促进其吞噬。
近期研究发现，L.crispatus产生的细菌表面活性剂可以减少念珠菌对上皮细胞的粘附，并抑制宿主细胞的沙眼衣原体感染。同样，L.gasseri产生的表面活性剂也能阻止耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生物膜形成，表明表面活性剂在阴道微生物群落的建立与形成中可能发挥直接作用。
小结
阴道微生物群与免疫细胞之间的相互作用在维持阴道健康中发挥着重要作用。阴道内的免疫细胞库，特别是T细胞，能够有效识别和应对病原体，同时调节炎症反应。CD8+ T细胞监测病原体，并释放干扰素γ以招募其他免疫细胞。
其他免疫细胞，包括中性粒细胞和抗原呈递细胞（APC），共同参与阴道免疫的调节。研究表明，低丰度乳杆菌且高多样性的微生物群体与促炎细胞因子水平升高相关，提示其在炎症反应中可能发挥关键角色。
此外，分泌因子如IL-33和干扰素ε等对于防止病原体入侵及调节免疫反应也至关重要。不同微生物产生的表面活性剂可有效抑制病原菌的定植，彰显了微生物群在维持阴道微环境中的显著影响。
总的来看，阴道微生物群和免疫细胞的动态平衡对于宿主健康至关重要，但还需进一步研究以深入理解其机制与临床意义。
05营养免疫：阴道环境的免疫调节营养免疫是宿主的一种防御机制，主要涉及抗菌肽，这些肽通过封存可用的营养金属离子，旨在抑制入侵病原体的生长。
营养免疫效应分子对阴道健康的影响
◮ 钙卫蛋白有效捕捉锌、铁等重要金属离子
例如，效应蛋白如S100家族蛋白、脂素和乳铁蛋白能够螯合金属并在宿主的防御机制中发挥重要作用。具体而言，钙卫蛋白是一种由S100A8和S100A9四异二聚体构成的蛋白质，能够有效捕捉锌、锰和铁等金属离子。
另一个例子是S100A7，这种蛋白质表现出对锌的高亲和力；而S100A12，即钙颗粒素C，则表现出对锌和铜的双重亲和力。此外，脂质运载白蛋(lipocalin)，亦称lipocalin-2或中性粒细胞相关明胶酶脂素，以及乳铁蛋白，分别是结合铁载体和铁离子的有效铁螯合分子。
◮ 健康阴道中钙卫蛋白丰富，有助于抵抗病原体
值得注意的是，许多营养免疫效应分子由宿主的角质细胞、上皮细胞和先天免疫细胞表达，尤其是中性粒细胞，在炎症期间这些效应分子会大量存在。
在以惰性乳杆菌(L. iners)为主的群落中，研究发现lipocalin-2和钙卫蛋白的浓度明显增加，这指向其在维持阴道健康中的潜在作用。相对而言，有研究表明，与细菌性阴道炎患者相比，健康对照人群中的阴道脂肪钙蛋白更为丰富，这可能与细菌性阴道炎相关微生物的免疫抑制潜力有直接关系。在观察到的动态变化中，阴道乳铁蛋白水平最初在月经后立即上升，并且与阴道微生物多样性的增加相关联。
然而，近来的证据表明，在某些个体中，月经期间及之后的时间窗口与微生物多样性的增加有本质的联系，这可能成为连接这两者的重要线索。这些分子共同作用，可以限制生物利用性的养分金属，同时帮助减少病原微生物的入侵或扩散，包括白色念珠菌、淋病奈瑟菌，以及机会性病原体无乳链球菌(S.agalactiae)等。
效应分子还能影响先天免疫
除了在营养免疫中的重要作用外，S100家族的蛋白质还可以作为警报蛋白或损伤相关分子模式，起到激活和增强先天免疫反应的作用。
◮ S100蛋白影响免疫及炎症反应
例如，钙卫蛋白已被证明能够通过抑制Toll样受体4的活性促进炎症的发生，多种S100家族蛋白结合该受体进行高级糖基化终产物，进而激活转录因子NF-кB。这些数据表明，S100蛋白不仅能够作为金属螯合剂，还可能在功能上促进炎症的发生。
需要指出的是，炎症在阴道环境中是一个研究较少的重要领域，对阴道健康有着显著影响，但这方面的知识仍然存在巨大的空白。因此，未来的研究需要着重深入探讨一些关键问题，例如理解饮食对金属供应的影响、金属摄入对于宿主易感性或感染韧性的作用、在塑造微生物群落形成中的重要性，以及探究在复杂微生物群落中如何使营养金属的获取受到宿主的主动抑制。
结语阴道微生态是一个动态且错综复杂的生态系统，由微生物群落与宿主之间的相互作用塑造，这些相互作用会随着激素信号传导、屏障完整性和营养可用性的变化而波动。
阴道微生物群的早期研究基于相关数据，但现在的研究已开始深入探索群落互动及其变化的后果。关键研究领域包括：
（1）群落变化的驱动因素：宿主是否通过调节营养选择微生物群落，或微生物代谢导致环境变化？
（2）明确“阴道健康”的定义：健康是以微生物为主还是个性化的标准？应评估临床症状而非仅用Amsel和Nugent评分；
（3）群落优势的概念：微生物优势定义为>50%或>30%？不同群落的保护等级是否不同？
（4）低丰度物种的贡献：阴道并非乳杆菌的单一构成；低丰度微生物在其中起什么作用？
（5）研究真核微生物、古菌和噬菌体的贡献，因为这些在阴道中仍被忽视。
在这些研究领域的基础上，我们还需进一步探讨微生物群落与宿主之间的相互关系及其如何受到环境因素的影响。例如，激素波动可能改变阴道内的pH值，从而影响微生物的组成，进而影响免疫反应。
此外，研究需要关注细菌与宿主免疫系统之间的相互作用。微生物不仅在维持阴道生态平衡中发挥作用，还通过其代谢产物调节宿主的免疫状态。我们必须深入理解这些微生物代谢产物如短链脂肪酸、共生抗菌肽等如何影响免疫反应的强度与方向。
对于不同个体，微生物群的组成及其功能可能有所不同，这也提示我们必须考虑遗传因素、生活习惯和饮食在阴道微生物组发展中的作用。这些差异可能会导致对相同微生物群体的不同免疫响应或营养利用，进而影响女性的健康状况。
最后，随着对阴道微生物群的了解不断深化，跨学科的合作将变得愈发重要。微生物学、免疫学和营养学等领域的相互结合，能够为我们提供更全面的视角，帮助我们理解更复杂的生物系统。这种综合的研究方法将有助于填补当前知识空白，并推动我们在改善女性生殖健康方面取得新的进展。
主要参考文献
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本文转自：谷禾健康
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