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肠球菌属(Enterococcus)是厚壁菌门中一种革兰氏阳性球菌，常成对或短链出现，大部分物种无鞭毛，没有明显的荚膜。

其耐受性非常好，可在10至45°C的温度范围内生长，pH值范围4.6–9.9内生长，对胆汁盐也具有耐受性。目前，肠球菌属包含四十多种已知菌种，可以存在于各种环境中，包括人类、动物和昆虫的消化系统，食物、水源、土壤和一些植物中。

但在35-37°C下生长最佳，因此非常适合在人体肠道内定植。人体肠道中常见的肠球菌是粪肠球菌(E.faecalis)(90-95%)和屎肠球菌(E.faecium)(5-10%)。而粪肠球菌也是其模式菌种。

肠球菌可以发酵多种底物，包括葡萄糖、甘油、乳酸、苹果酸、柠檬酸、氨基酸和许多α-酮酸。能量产生的主要途径是葡萄糖通过糖酵解途径同质生成l-乳酸。粪肠球菌还可以通过降解粘蛋白来获取能量。

肠球菌具有“多种面孔”，其的健康益处可能是由于能够产生具有抑菌活性的“肠素”（细菌素），对李斯特菌、金黄色葡萄球菌等具有抑制作用。

进而可被用作天然的食品生物防腐剂。一些特殊的肠球菌株还被用作益生菌，具有不同有益特性：如刺激免疫力、抗炎活性、降胆固醇作用以及预防/治疗肠易激综合征和抗生素引起的腹泻，减少鼻窦炎患者的复发等。

然而，就像一枚硬币的两面，尽管它们具有促进健康的特性，但它们也具有有害特性。肠球菌也被视为机会性病原体，其表现出复杂的毒力机制，能够在各种宿主组织中定植，并对许多抗生素具有耐药性，包括四环素、β-内酰胺类药物、氟喹诺酮类药物、头孢菌素、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶等，还可能导致耐药性的传播。

它们能够从胃肠道转移到各种组织和器官，进而造成感染或疾病。目前，肠球菌是革兰阳性菌中仅次于葡萄球菌属的重要医院感染病原菌，其感染最常见的为尿路感染，其次为腹部和盆腔等部位创伤和术后感染、败血症、心内膜炎和脑膜炎。此外由于其具有耐药性，所以感染治疗起来会更困难。同时，在心力衰竭、房颤、肥胖和炎症性肠病患者中发现了肠球菌属丰度的增加。

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Part1了解肠球菌的基本属性

1形态

肠球菌属(Enterococcus)是一种革兰氏阳性、不生芽孢的兼性厌氧菌，细胞呈球形或卵圆形，大小约在0.6～2.0μm×0.6～2.5μm，呈单个、成对或短链状排列。

大部分物种无鞭毛，但极少部分菌株可以通过稀少的鞭毛而运动。没有明显的荚膜。在35-37°C下生长最佳，因此非常适合在人体肠道内定植。

注：DNA G+C 含量（mol%）：35.1–44.9

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发现历史

“肠球菌”一词最早于1899年提出，用于描述具有致病能力的肠道共生菌。由于形态和生化上的相似性，肠球菌曾被归为链球菌属。

1970年，基于生化和培养特性分析，建议将其归为独立的肠球菌属。1984年，这一建议得到广泛接受，并在1986年版《伯杰氏系统细菌学手册》中出现。

2009年，基于16S rRNA基因相似性提出肠球菌科，包括肠球菌属(Enterococcus) 、迷走球菌 (Vagococcus)、Tetragenococcus和Melissococcus。迄今为止，肠球菌属已包含五十多个物种。

肠球菌的发现历史

​doi: 10.1128/CMR.00058-18.

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常见物种及分布

肠球菌(粪肠球菌和较少的屎肠球菌)在出生后7-10天内定植于大多数健康母乳喂养婴儿的消化系统中。这些微生物主要来自母亲生殖道的生理菌群，但肠球菌也会动态地定植于剖宫产新生儿的胃肠道。

这些菌种对胆汁盐表现出抵抗力，这使它们能够穿过人体消化系统并在大肠中定植。成年人也会从某些食物中获得各种肠球菌种，例如猪肉、家禽和凝乳酶奶酪。

▸ 粪肠球菌为模式菌种

粪肠球菌(Enterococcus faecalis)是肠球菌的模式菌种。人体肠道中主要存在以下两种肠球菌：粪肠球菌(E.faecalis)(90-95%)和屎肠球菌(E.faecium)(5-10%)。人体中较少见的菌群还有E.casseliflavus、E.gallinarum和E.raffinosus。肠球菌很少从阴道和口腔中分离出来，如果发现，极有可能是病原体感染。

粪肠球菌(Enterococcus faecalis)

粪肠球菌(Enterococcus faecalis)是一种革兰氏阳性菌，它不能形成孢子，但对恶劣的环境条件相当耐受，在肠道免疫中起重要作用

粪肠球菌是人类肠道的正常居民，存在于大约90-95%的人中。这种细菌通常是生命早期定植于人类胃肠道的首批微生物之一，在肠道免疫系统的发育中发挥着重要作用。

Enterococcus faecalis T-110:这种粪肠球菌菌株与枯草芽孢杆菌TO-A和丁酸梭菌TO-A结合使用作为益生菌(B10-THREE)。这三种菡株一起可以减少手术患者的术后感染并缩短急性腹泻患儿的住院时间。

Enterococcus faecais YM0831:一项交叉研究发现，对健康人类受试者单次施用该菌株可显著改善血糖对蔗糖耐量试验的反应。

▸ 肠球菌的常见种

临床上分离率最高的是粪肠球菌（E.faecalis），其次是屎肠球菌（E.faecium)。除此之外，还有以下的菌种：

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鸟肠球菌(E.avium)

酪黄肠球菌(E.casseliflavus)

坚忍肠球菌(E.durans)

鸡肠球菌(E.galinarum)

芒地肠球菌(E.mundii)

恶臭肠球菌(E.maladoratum)

希拉肠球菌(E.hirae)

孤立肠球菌（E.solitarius）

棉子糖肠球菌(E.raffinosus)

假鸟肠球菌(E.pseudoavium)

粪肠球变异株(E.faecalis var)

Enterococcus gallinarum

Enterococcus gilvus

Enterococcus haemoperoxidus

Enterococcus hawaiiensis

Enterococcus hermanniensis

Enterococcus hirae

Enterococcus inusitatus

Enterococcus italicus

Enterococcus lactis

Enterococcus lemanii

Enterococcus malodoratus

Enterococcus moraviensis

Enterococcus mundtii

Enterococcus olivae

Enterococcus pallens

Enterococcus pernyi

Enterococcus phoeniculicola

Enterococcus plantarum

Enterococcus pseudoavium

Enterococcus quebecensis

Enterococcus raffinosus

Enterococcus ratti

Enterococcus rattus

Enterococcus rivorum

Enterococcus rotai

Enterococcus saccharolyticus

Enterococcus silesiacus

Enterococcus sp.

Enterococcus sp. 2011_Ileo_MS_B2

Enterococcus sp. C6I11

Enterococcus sp. SI-4

Enterococcus sulfureus

Enterococcus termitis

Enterococcus thailandicus

Enterococcus ureasiticus

Enterococcus ureilyticus

Enterococcus viikkiensis

Enterococcus villorum

Enterococcus xiangfangensis

environmental samples

▸ 粪肠球菌和屎肠球菌是人体肠道中常见的肠球菌物种

肠球菌种的分布会因环境、人类和动物而异。粪肠球菌和屎肠球菌在人类胃肠道中最为常见，人类粪便中的粪肠球菌数量为每克10⁵至10⁷个，屎肠球菌的数量为每克10⁴至10⁵个。

▸ 其他动植物中的肠球菌

牲畜中分离出的屎肠球菌和粪肠球菌丰度低于从人类粪便中分离出的。家畜中常见的肠球菌有屎肠球菌(Enterococcus faecium)、盲肠球菌(Enterococcus cecorum)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、Enterococcus hirae和耐久肠球菌(Enterococcus durans)；相比之下，鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)和鸟肠球菌(Enterococcus avium)是罕见的。

粪肠球菌(Enterococcus faecalis)是狗和猫的直肠和扁桃体中常见的一种。而鸽子肠中最常见的是柱状肠球菌(Enterococcus columbae)，其次是盲肠球菌(Enterococcus cecorum)。

此外，在爬行动物、蜗牛、采蜜昆虫、白蚁中也发现了肠球菌。肠球菌还可以从食物、植物、土壤和水中分离出来。虽然这些细菌被认为只是植物菌群的临时组成部分，但在良好的条件下，它们可以在植物表面繁殖。从植物中分离出粪肠球菌、屎肠球菌、海氏肠球菌(Enterococcus hirae)、Enterococcus mundtii、Enterococcus casseliflavus和硫肠球菌)。

它们通常从花中分离出来，而不是从芽或叶中分离出来。这表明昆虫可能参与了肠球菌的传播。

▸ 一些食物中也存在肠球菌

肠球菌是许多食物中常见的一部分，尤其是那些动物来源的食物，如牛奶和奶制品、肉类和发酵香肠。它们通常被认为是食品的二级污染物，通常在其腐败中起作用，尽管某些菌株对成熟和香气有积极的影响。

然而，随着某些类型奶酪的开发。肠球菌甚至被用作某些产品中的益生菌培养物。

另一方面，已经证明在发酵剂和食物肠球菌菌株中存在毒力因子，以及毒力决定因素向发酵剂菌株的转移。

▸ 一些具有致病性的肠球菌

以下是临床中发现具有致病性的常见肠球菌物种：

Enterococcus avium

Enterococcus gallinarum

Enterococcus faecium

Enterococcus faecalis

Enterococcus raffinosus

Enterococcus durans

Enterococcus columbae

Enterococcus villorum

Enterococcus dispar

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生存条件

▸ 肠球菌的耐受性非常好，但人体肠道温度最适宜生长

肠球菌可在10至45°C的温度范围内生长，但大多数物种在35-37°C下生长最佳。许多(但不是全部)品种能在42°C甚至45°C以及(缓慢地)在10°C下生长。

粪肠球菌和屎肠球菌均可在60°C的高温下存活 30 分钟。

▸ 肠球菌耐高盐、高碱、高胆汁、干燥

肠球菌可在pH值范围4.6–9.9内生长，最适pH值为 7.5。它们还可耐受40%(w/v)胆汁盐并在其中生长。粪肠球菌可在6.5% NaCl 中生长，并具有阳离子稳态，这被认为有助于其抵抗pH值、盐、金属和干燥。

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代谢

肠球菌可以发酵多种底物，包括葡萄糖、甘油、乳酸、苹果酸、柠檬酸、氨基酸和许多α-酮酸。能量产生的主要途径是葡萄糖通过糖酵解途径同质生成l -乳酸。

由于肠球菌可以利用多种糖源，因此它可以在多种环境中生存。在肠道中，粪肠球菌的大部分能量来自未吸收糖的发酵。粪肠球菌还可以通过降解粘蛋白来获取能量，粘蛋白是一种由肠道杯状细胞产生的高度糖基化的碳水化合物。

注：能量也可以通过一些氨基酸的降解获得，如精氨酸、酪氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸等。

▸ 在不同环境条件下，可代谢产生不同的物质

在有氧条件下，葡萄糖代谢为乙酸、乙酰和CO₂。在pH 5.0-6.0时，丙酮酸被粪肠球菌转化为乳酸，但在中性或微碱性的pH下，丙酮酸以2:1:1的比例转化为甲酸盐、乙醇和醋酸盐。

在营养缺乏的情况下，丙酮酸转化为乙醇和醋酸盐。粪肠球菌通过诱导的特异性苹果酸酶代谢苹果酸。葡萄糖酸盐被磷酸化为6-磷酸葡萄糖酸盐，然后异化为乳酸盐和二氧化碳。

粪肠球菌能将甘油氧化为乙酸、二氧化碳和少量过氧化氢和微量乙酰甲基甲醇；将棘皮酸水解成甘氨酸和苯甲酸。

▸ 肠球菌还具有的代谢通路

卟啉和叶绿素代谢

丙酸代谢

蛋白质输出

嘌呤代谢

嘧啶代谢

丙酮酸代谢

RNA降解

核黄素代谢

次级胆酸生物合成

链霉素生物合成

苯乙烯降解

硫代谢

牛磺酸和亚牛磺酸代谢

硫胺素代谢

色氨酸代谢

缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成

缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解

维生素B6代谢

β-丙氨酸代谢

2-氧代羧酸代谢

丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢

氨基糖和核苷酸糖代谢

精氨酸和脯氨酸代谢

精氨酸生物合成

抗坏血酸和醛糖酸代谢

不饱和脂肪酸的生物合成

生物素代谢

丁酸代谢

C5-支链二元酸代谢

氯代烷和氯代烯烃降解

氯环己烷和氯苯降解

柠檬酸循环（TCA循环）

芳香族化合物的降解

果糖和甘露糖代谢

半乳糖代谢

谷胱甘肽代谢

甘油脂代谢

甘油磷脂代谢

甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢

糖酵解/糖异生

乙醛酸和二羧酸代谢

6

毒力

肠球菌作为一种条件性致病菌，与其致病性有关的特性包括毒力因子和抗生素耐药菌株的增加。

毒力因子是一种效应分子，这些因子有助于其在宿主体内定植和引起感染，会增强微生物致病能力。肠球菌的毒力因子在其致病性中起着重要作用。

▸ 肠球菌能够产生的一些毒力因子

肠球菌中最常见且描述最详尽的毒力因子是聚集物质(agg、asa1)、溶细胞素(cyl)、明胶酶(gelE)、细胞外表面蛋白(esp)、粘附于胶原蛋白(ace、acm)和粘连样心内膜炎抗原(efaAfs和efaAfm)。

粪肠球菌和屎肠球菌主要毒力因子

​Sangiorgio G,et al.Pathogens.2024

毒力因子的具体作用机制

聚集物质(agg和asa1)是诱导肠球菌菌株表面蛋白的毒力因子，可在细菌结合过程中促进聚集体的形成，并介导与上皮细胞的特异性结合以进行定植以及携带毒力特性和抗生素抗性基因的质粒的交换。

此外，聚集物质可以与细胞外基质蛋白结合，如I型胶原、纤连蛋白和血小板反应蛋白。agg基因增加肠球菌表面的疏水性，诱导胆固醇定位于吞噬体并延缓与溶酶体囊泡融合。不过迄今为止，agg决定簇仅存在于粪肠球菌菌株中。

溶细胞素(或β-溶血素)是一种具有双重功能的蛋白质细菌素/溶血素，是肠球菌中研究最多的毒力因子。它是一种肽类毒素，能够通过在细菌靶细胞的细胞质膜上形成孔隙来裂解细胞 。由产生溶细胞素的肠球菌感染引起的死亡频率比不产生溶细胞素的肠球菌感染引起的死亡频率高5倍。

明胶酶是一种胞外锌金属内切肽酶(EC 3.4.24.30)，参与明胶、胶原蛋白、β-胰岛素、血红蛋白、酪蛋白和其他生物活性肽的水解。明胶酶能够裂解纤维蛋白并损伤宿主组织，从而使细菌迁移和扩散，这使得其与肠球菌特别是粪肠球菌的毒力有关。此外，这种蛋白酶在生物膜的形成中起着重要作用。

细胞外表面蛋白(esp)是一种与细胞间粘附(特别是粘附于真核细胞和逃避宿主的免疫反应)有关的致病基因决定簇。该基因可促进定植，位于肠球菌属内高度保守的染色体区域，在屎肠球菌中最常见。

efaA毒力基因与心内膜炎密切相关。最为人所知的是粪肠球菌的efaAfs和屎肠球菌的efaAfm。

总体而言，屎肠球菌菌株中这些毒力因子的发生率低于粪肠球菌菌株。毒力最高的肠球菌种是在临床中的分离株，其次是食品分离株，然后是发酵剂菌株。

许多因素会影响肠球菌种的毒力，例如：

(1)在胃肠道(正常的栖息地)定植的能力；

(2)粘附于多种细胞外基质蛋白的能力，包括血小板反应蛋白、乳铁蛋白和玻璃粘连蛋白；

(3)粘附于尿道上皮、口腔上皮和人胚肾细胞的能力。

大多数感染被认为是内源性的，细菌通过肠道上皮细胞易位，然后通过淋巴结引起感染，从而扩散到体内的其他细胞。

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耐药性

肠球菌对常用抗生素的耐药性是另一个重要的毒力特性，这极大地增强了肠球菌的致病性，使其成为可能引起感染的条件性致病菌。

▸ 肠球菌对许多常用抗生素具有耐药性

肠球菌对许多β-内酰胺类药物、氟喹诺酮类药物、林可胺类药物、头孢菌素、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶和低浓度氨基糖苷类药物具有天然耐药性。

肠球菌还可以通过质粒或转座因子从其他微生物获得耐药性，对氯霉素、红霉素、四环素、青霉素、氨苄西林、大环内酯类、氨基糖苷类(如庆大霉素、卡那霉素、链霉素)和糖肽类药物尤其是万古霉素表现出耐药性。

▸ 对万古霉素具有耐药性的肠球菌会造成严重的健康后果

万古霉素耐药菌株会带来严重的健康问题，一项报告了7066例由肠球菌引起的菌血症病例，所有病例中有28%是抗生素耐药性的。万古霉素耐药肠球菌(VRE)的死亡风险为75%，而感染敏感菌株的患者死亡风险为45%。

数据显示，在从血液中分离的肠球菌中，2%的粪肠球菌和60%的屎肠球菌分离菌对万古霉素具有耐药性。

万古霉素耐药肠球菌(VRE)对临床医生来说是一个挑战，因为这种抗生素传统上被认为是治疗肠球菌感染的“最后手段”，因为它经常被用来替代过敏患者的青霉素、氨苄西林和氨基糖苷类药物。

因此，人们开始评估新药作为万古霉素的替代候选药物，例如喹奴普丁和达福普汀、恶唑烷酮和达托霉素。

▸ 其他动物和环境中也存在耐药性肠球菌，并可能影响人体

在世界各地的食用动物和环境中都发现了其他抗生素耐药性肠球菌。事实上，从牛(80%)、鸡(62-64%)、猪(57%)、动物源性食品(如白肉和红肉) 、未煮熟的食物(如生菜)、污水中分离出的肠球菌(粪肠球菌、屎肠球菌和鸡肠球菌)中观察到了较高的庆大霉素、卡那霉素、链霉素、四环素和糖肽耐药性。

肠球菌抗生素耐药性的主要机制

​

Sangiorgio G,et al.Pathogens.2024

总体而言，在所有这些不同的宿主和环境中都出现了高抗生素耐药性，表明耐药基因在菌株间存在传播。

8

细菌素

细菌素是核糖体合成的、细胞外释放的抗菌肽，对一些细菌物种有抑菌活性。

▸ 肠球菌能够产生具有抑菌活性的肠素

肠球菌产生的细菌素被称为“肠球菌素”，对其他肠球菌和菌群具有抑菌活性。肠球菌素分为四类：

(I类)羊毛硫抗生素肠素，如溶细胞素；

(II类)非羊毛硫抗生素肠素 ，有三个亚类，如肠素A(II-1类)、肠素Q(II-2类)和肠素B(II-3类)；

(III类)其次是环状肠素，如肠素AS-48；

(IV类)高分子量肠素，如肠溶素A。

注：大多数已知的肠素属于II类。

肠球菌产生的细菌素

doi: 10.1099/mic.0.026385-0.

▸ 肠球菌素对李斯特菌、金黄色葡萄球菌等具有抑菌活性

已从乳制品、发酵肉以及蔬菜和植物中分离出产"肠球菌素"的肠球菌。它们对李斯特菌(Listeria)、梭菌(Clostridum)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)有抑菌活性。

E. faecium RZS C5 是一种天然奶酪分离物，具有抗李斯特菌特性。来自E. faecalis S-47的肠素 EJ97也表现出抗李斯特菌特性，浓度为20 AU ml⁻¹时，6小时后细菌数量减少 ，24小时后完全抑制。

肠素 AS-48(由E. faecalis A-48-32 产生)可抑制罐装水果和蔬菜中冷藏和高温条件下凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)细胞的生长。细菌素对抗革兰氏阴性菌的活性并不常见，但来自E. mundtii的细菌素 ST15已被证明可有效对抗一系列革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，包括不动杆菌(Acinetobacter)、芽孢杆菌(Bacillus)、梭菌(Clostridium)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、乳酸杆菌(Lactobacillus)和假单胞菌(Pseudomonas)。

▸ 肠球菌素如何发挥抑菌作用？

细菌素的杀菌作用被认为是由于细胞膜的通透性。细菌素的随机卷曲肽与细胞膜接触后形成螺旋结构，该结构融入并跨越膜，从而产生孔隙。这种作用方式已在肠素P中观察到。由此产生的孔隙导致K⁺离子泄漏、膜电位耗散和抑制氨基酸吸收。ATP 驱动的细胞吸收K⁺和细菌素介导的K⁺释放的循环会导致细胞死亡，从而抑制一些菌种的定值。

9

与其他菌的互作

肠球菌作为一类广泛存在于人类和动物肠道中的微生物，它们与肠道微生物群中的其他成员之间存在着复杂的相互作用。以下是谷禾通过查阅相关文献对肠球菌与其他肠道微生物群相互作用的总结：

▸ 屎肠球菌可以抑制李斯特菌、伤寒沙门氏菌等

屎肠球菌(Enterococcus faecium)是一种在人体中广泛存在的细菌，它能够产生一种名为肠球菌素的抗菌物质，这种物质具有广谱抗菌活性，可以抑制如植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)以及伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)等细菌的生长。

除此之外，一些研究表明肠球菌还可以抑制Peptoclostridium的生长与活性。

注：肠球菌因为这一特性可作为生物防腐剂，它们通过抑制病原菌和降解菌的生长，确保了产品的质量和安全。与传统的化学防腐剂相比，肠球菌素等具有更佳的生物相容性和环境友好性。

▸ 抑制肠球菌的细菌

Blautia producta 的共生菌株通过产生特定的抗菌化合物，可以抑制并排除粪肠球菌(E.faecium)。

此外，肠道中的枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)释放一种抑制性化合物，可以阳止金黄色葡萄球菌的定植能力，或抑制肠球菌(Enterococcus faecalis)的毒力因子表达。

Part2肠球菌的双面性——益处

肠球菌（Enterococcus）是人类微生物群的天然组成部分。它们常定植于下消化道，口腔和生殖道中较少见。

★ 肠球菌是人体共生菌之一

人体肠道中约有10⁶至10⁷个肠球菌，结肠中发现的肠球菌高达1%，其中大多数是粪肠球菌(10⁵-10⁷ CFU/克粪便)或屎肠球菌(10⁴ -10⁵ CFU/克粪便)。

除了粪肠球菌(E. faecalis)和屎肠球菌(E. faecium)外，还经常分离出盲肠肠球菌(E. cecorum)和坚忍肠球菌(E. durans)，偶尔也会检测到干酪肠球菌(E.caseliflavus)、海氏肠球菌(E. hirae)、鸡肠球菌 (E. gallinaroum)和鸟肠球菌(E. avium)。

参与营养物质代谢、激活免疫细胞

由于肠球菌在人体微生物群中存在大量，这表明它们可能在消化道中发挥重要作用。作为共生菌，它们参与营养物质(碳水化合物、脂质和蛋白质)的代谢，以及维持其生存环境的pH值，合成对正常功能很重要的维生素和其他代谢物，防止腐败细菌的定植和扩散，并对人体免疫系统(体液免疫和细胞免疫)产生影响。

研究发现，粪肠球菌(E.faecalis)可以起免疫调节作用，负责激活CD4、CD8（CD 分化簇）细胞和B淋巴细胞。

同时肠球菌还会影响肠道淋巴系统(肠道相关淋巴组织，是负责产生分泌性免疫球蛋白A(sIgA)的免疫器官)。sIgA 是肠道屏障的重要组成部分，它可以防止微生物粘附到上皮细胞上、中和细菌毒素、覆盖和凝集微生物，并具有抑菌作用。

作为一种益生菌

一些肠球菌菌株(如屎肠球菌M74和屎肠球菌SF-68)已被证明可作为一种安全有效的益生菌制剂。例如FortiFlora®和Cernivet®(含屎肠球菌SF68)和含粪肠球菌的Symbioflor®1。

• 缓解肠易激综合征和抗生素引起的腹泻

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肠球菌益生菌可用于治疗或预防某些人类疾病，特别是在治疗腹泻方面。研究发现屎肠球菌(E.faecium strain SF68)可以缓解肠易激综合征症状和接受抗生素治疗的慢性肺结核患者的腹泻发病率，并预防了粘膜炎(可能是维生素缺乏的后果)。

使用屎肠球菌SF68 治疗腹泻被认为是抗生素治疗的替代方案。临床研究还显示，屎肠球菌对治疗儿童和成人肠炎有效， 对屎肠球菌SF68 治疗肠炎的“双盲”对照研究表明，腹泻持续时间和大便正常化时间显著减少。

• 减少鼻窦炎患者的复发

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使用肠球菌还可以治疗慢性和复发性上呼吸道感染、鼻窦相关的慢性疾病（慢性鼻窦炎）。

一项双盲、安慰剂对照研究调查了157名患有慢性复发性鼻窦炎的患者在使用细菌免疫刺激剂(由人粪肠球菌细菌的细胞和自溶物组成)治疗期间急性复发的发生情况，并与使用安慰剂的患者进行了比较。结果表明，在使用粪肠球菌制成的免疫刺激剂后，复发的发生率(50次)约为安慰剂下观察到的复发次数(90次)的一半。

目前，粪肠球菌的益生菌制剂(有时富含大肠杆菌和乳杆菌)被推荐用于治疗鼻窦炎或支气管炎以及普通感冒等疾病。

注：在德国，粪肠球菌(DSM 16431) 以 Symbioflor 1的商品名作为药物出售，推荐用于治疗急性和复发性鼻窦炎或支气管炎。

• 一些菌种能产生丁酸，具有抗炎作用

已发现E. durans M4-5 能产生丁酸、短链脂肪酸 (SCFA)，其可诱导显著的抗炎作用并有助于肠道上皮的完整性。

• 降低胆固醇水平

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研究发现肠球菌(例如E.faecium M-74、E.durans KLDS)还具有降低胆固醇水平的特点。这些细菌产生一种水解酶，可催化胆汁酸解离过程，帮助胆固醇整合到细菌细胞壁中，或在酸性环境中帮助沉淀。

• 抗癌、免疫调节作用

此外，一些肠球菌还表现出抗诱变、抗致癌和免疫调节作用。

最近，菌株E. durans LAB18s还被推荐用作膳食硒补充剂的来源，而E.faecium LCW 44和E.durans 6HL 分别被证实对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有很强的抑制作用。

益生菌E. faecium M-74 可用于治疗患有髓性白血病患者的胃肠道并发症。在小鼠模型中发表的另一份报告表明，海氏肠球菌(Enterococcus hirae)有助于形成抗癌免疫反应。

在食品中的益处

• 改善发酵乳制品的质地和口感

肠球菌存在于未经处理的牛奶、奶酪、肉类和植物产品(发酵蔬菜)等食品中。在食品工业中，精选的肠球菌菌株有助于改善发酵乳制品的香气、质地和口感。

肠球菌菌株可以将蛋白质降解为肽和氨基酸，分解柠檬酸盐，并产生具有脂解和蛋白水解特性的芳香物质。它们具有蛋白水解、脂解以及柠檬酸和丙酮酸代谢的能力，因此被用作乳制品的发酵剂。

• 一种天然的食品防腐剂

此外，肠杆菌通过产生肠素来抑制腐败微生物的增殖，这些细菌素可用作食品防腐剂。

由于它们对热处理(烹饪、巴氏灭菌或发酵)具有耐受性，因此它们也可用作食品生产中的天然防腐剂和卫生指标。

在养殖业中的作用

益生菌制剂也用于养殖业，以预防或治疗肠道疾病，或作为生长促进剂。

• 免疫调节作用、防止腹泻

例如，一些肠球菌益生菌被纳入饲料添加剂类别，用于稳定单胃动物和反刍动物消化道的微生物群落。屎肠球菌NCIMB 11181 和屎肠球菌DSM 7134 菌株已获批准作为牛和猪的饲料添加剂。益生菌屎肠球菌SF68®和粪肠球菌Symbioflor 1 也用于预防或治疗猪、家禽、牲畜和宠物的腹泻。屎肠球菌SF68对幼犬肠粘膜和消化系统发育具有免疫调节作用。

• 促进生长、提高代谢效率

此外，肠球菌对动物的生长和健康特征具有积极影响。用肠球菌益生菌属喂养猪，发现能减少肠道病原体。同样，给断奶后小猪口服屎肠球菌NHRD IHARA可提高血清和粪便中的IgA水平，改善小猪的生长。研究还表明，屎肠球菌能促进鸡的生长、肠道形态和盲肠微生物群的稳态。据报道，屎肠球菌还能提高肉鸡的代谢效率，降低炎症反应。

• 抑制水生病原体，改善鱼类生长

另一方面，许多研究表明肠球菌在水产养殖中具有有益作用。一些研究报道了屎肠球菌对水生病原体具有广泛的抑制作用，包括Yersinia ruckeri、哈维氏弧菌(Vibrio harveyi)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)和维氏气单胞菌(Aeromonas veronii)。

此外，许多试验发现了将屎肠球菌添加到饲料中以改善鱼类生长和刺激免疫反应的功效。

Part3肠球菌的双面性——安全隐患

肠球菌属(Enterococcus)普遍存在于人类及动物肠道内。正常情况下，肠球菌被认为是一种无害的共生菌，甚至被认为对许多胃肠道和全身疾病有积极作用。

然而，当与宿主的共生关系被破坏时，肠球菌可引起一些感染或疾病。目前，肠球菌是革兰阳性菌中仅次于葡萄球菌属的重要医院感染病原菌，其感染最常见的为尿路感染，其次为腹部和盆腔等部位创伤和术后感染、败血症、心内膜炎和脑膜炎。此外由于其具有耐药性，所致感染治疗困难。

注：目前几乎所有的院内肠球菌感染都是由粪肠球菌或屎肠球菌引起的。其中，粪肠球菌是致病性最强的菌种，但屎肠球菌的重要性日益增加，因为它通常对抗菌药物的耐药性更强。

1

肠球菌血流感染

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肠球菌血流感染(BSI)与高死亡率相关。最近一项对加拿大医院的大型调查研究显示，住院患者肠球菌BSI发病率为每100000人 6.9 例，其中大多数病例由粪肠球菌引起（每100000人4.5例）。

• 肠球菌血流感染的死亡风险很高

在瑞士， 2008年至2014年间肠球菌血流感染发病率有所增加（每100000人9至14例），总体而言，院内肠球菌BSI的死亡率相当高，为25%至50%。

大多数肠球菌性血流感染病例被认为是肠球菌从肠道易位到血液所致。其他感染途径包括静脉注射、心内膜炎、尿路感染和脓肿。

肠球菌血流感染的死亡危险因素包括病情严重程度、患者年龄以及使用第三代头孢菌素或甲硝唑。

研究发现，感染溶血性、庆大霉素耐药粪肠球菌菌株的患者与感染非溶血性、庆大霉素敏感菌株的患者相比，三周内死亡风险增加5倍。

2

尿路感染

肠球菌是从尿路感染中分离出的最常见的革兰氏阳性菌，2011年至2014年期间，国家医疗保健安全网络报告了超过 20000 例病例。在这些病例中，超过50%是由粪肠球菌引起的，其次是“其他肠球菌种”(约30%)和屎肠球菌(约 20%)。

最令人担忧的是，约85%的屎肠球菌分离株对万古霉素具有耐药性，并且耐药分离株的比例每年都在增加。

3

心内膜炎

在肠球菌引起的感染中，感染性心内膜炎(IE)是治疗难度最大的感染之一。肠球菌占所有IE病例的10%至20%，其中大多数是由粪肠球菌引起的。

在感染性心内膜炎中，细菌在心内膜定植会导致组织内出现赘生物，并在细菌周围形成生物膜状基质，免疫系统或抗生素都难以穿透这些基质。

4

根管治疗失败

粪肠球菌(E. faecalis)是根管治疗失败的一个重要原因，部分原因是它对许多消毒剂和抗菌剂具有耐药性。

• 根管治疗常用的消毒剂无法完全杀灭粪肠球菌

在导致根管治疗失败的慢性和持续性根尖周围病变病例中尤其如此，24%~77%的病例中分离出粪肠球菌。氢氧化钙是根管治疗常用的消毒剂，已证实其本身无法完全杀死粪肠球菌，其他消毒剂如柠檬酸也是如此。

粪肠球菌能在根管内长时间耐受饥饿，并通过牙槽骨和牙周膜的血清复苏。获得充足食物后，粪肠球菌利用SprE和GelE蛋白酶及胶原结合蛋白Ace与牙本质结合并形成生物膜，进而影响根管治疗的效果。

注：一旦感染，最有效的治疗方法包括用次氯酸钠或洗必泰溶液长时间冲洗根管。在初始过程中使用洗必泰或次氯酸钠冲洗被认为是预防粪肠球菌感染根管和防止失败的最佳选择。

5

组织挫伤

肠球菌感染在宿主体内引发病理变化。这可能由宿主的炎症反应，或是粪肠球菌分泌的毒素、蛋白酶及有毒代谢副产物直接造成的组织损伤引起。

• 肠球菌脂磷壁酸具有炎症性

肠球菌脂磷壁酸(LTA)与多种生物过程有关，LTA的一些特性包括调节宿主的免疫反应和介导肠球菌粘附于宿主细胞。

研究发现肠球菌的LTA与革兰氏阴性菌的脂多糖一样具有炎症性。肠球菌结合物质(EBS)(至少部分源自 LTA)缺陷且蛋白质粘附素AS缺陷的粪肠球菌菌株在注射到兔子体内会诱发临床疾病症状。

• 肠球菌溶细胞素和蛋白酶对细胞具有一定毒性

肠球菌溶细胞素和两种蛋白酶（一种是锌金属蛋白酶（明胶酶）、一种是丝氨酸蛋白酶）是会导致疾病严重程度的分泌因子。溶细胞素的存在还被证实会促进粪肠球菌在血液中的出现。

这种毒素它既具有细菌素活性，又会对多种哺乳动物细胞类型有毒性。

使用兔眼内炎模型获得了由细胞溶素引起的病理损伤最直接和定量的证据。感染后24小时 β 波反应减弱和视网膜结构完全破坏明确证明了细胞溶素在组织病理学中的作用。

在无菌大鼠模型中，一种蛋白水解(Gel+)菌株表现出致龋活性，而三种非蛋白水解菌株几乎没有致龋性。

• 产生过量的过氧化氢造成细胞损伤

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除了分泌蛋白外，粪肠球菌和屎肠球菌还被证明会产生有毒的氧代谢物，从而导致细胞或器官损伤。

一项研究表明，所检测的绝大多数(87/91)粪肠球菌菌株产生超氧化物(O2^-)，而屎肠球菌分离株产生超氧化物的频率较低。经研究推测，氧自由基的膜损伤作用可能会增强附近肠上皮细胞的细胞损伤。此外，细胞外超氧化物和过氧化氢的产生会损害结肠上皮细胞 DNA。

6

食源性肠球菌的危害

肠球菌的威胁不仅存在于临床感染。由于卫生条件差造成的污染导致食品中存在肠球菌也具有一定危害。粪肠球菌或屎肠球菌是造成手工和传统奶酪污染的最常见原因，但也发现了其他菌种(E.casseliflavus、E.durans、E.hirae和E.gallinarum）。

例如，从散装牛奶储罐中分离出E. casseliflavus和粪肠球菌。禽肉在加工过程中也可能被粪肠球菌和屎肠球菌污染，这种情况很常见。

• 对抗生素的耐药性会通过被肠球菌污染的食物传播

抗菌药物的广泛使用促进了耐药微生物的出现和传播。食物链是耐药性在环境和人类之间传播的关键因素。

​

人们发现临床材料和食物之间的细菌耐药性特征相似。最常见的是，这些细菌菌株对链霉素、红霉素、四环素和利福平表现出耐药性。

从即食食品中分离的肠球菌菌株中检测到氨基糖苷类、四环素类和大环内酯类药物的耐药基因水平转移。

研究显示，携带耐药基因的食源性肠球菌数量众多可能会显著降低抗生素治疗肠道感染的有效性。由于其高度适应能力，食物中的肠球菌会暂时或永久地定植于消化道，这增加了基因转移至肠道菌群的危险。

• 肠球菌会导致食物腐败

肠球菌也会导致食物腐败。它们会产生酪胺、组胺、苯乙丙氨酸、尸胺和腐胺等热稳定性胺，这些胺可引起过敏反应或中毒。

7

肠球菌在其他疾病中的丰度变化

通过查阅相关文献和谷禾的数据库，我们还发现肠球菌和以下疾病的联系：

• 移植物抗宿主病

一些细菌如肠球菌(Enterococcus spp.)与移植物抗宿主病(GVHD)高风险有关。

• 心力衰竭和房颤患者中丰度增加

与对照相比，心力衰竭患者肠道菌群中的肠球菌属(Enterococcus)丰度增加，在心脏病变患者中也观察到肠球菌属和肠球科的升高。

较多的基因和属种表明房颤患者体内可能存在多种有害细菌过度生长。瘤胃球菌(Ruminococcus)、链球菌(Streptococcus)、韦荣氏球菌(Veillonella)和肠球菌(Enterococcus)等在房颤患者中更为富集。

• 肥胖和炎症性肠病中肠球菌数量增加

肥胖是一种慢性代谢性疾病，引起肥胖的因素众多，如遗传因素、环境变化、生活和饮食习惯等，其中肠道微生物群的影响越来越受到人们的重视。

在属的水平上，分枝杆菌属、粪杆菌属、拟杆菌属、副拟杆菌属、粪杆菌属、毛螺菌属等显著减少，而梭菌属、芽孢杆菌属、布劳氏菌属、肠球菌属(Enterococcus)、萨特氏菌属、克雷伯氏菌属、柯林氏菌属、普雷沃氏菌属和乳酸杆菌属显著增加。

而在活跃期炎症性肠病与某些菌群的数量过多有关，如:

肠杆菌科(Enterobacteriaceae) ↑↑↑

梭杆菌属(Fusobacterium) ↑↑↑

咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus) ↑↑↑

肠球菌(Enterococcus) ↑↑↑

• 可能存在一定的致癌作用

肠道微生物群中的几种菌，这些细菌除了它们的致病性之外，还被可能对结肠直肠癌具有致癌作用，包括幽门螺杆菌、肝螺杆菌(Helicobacter hepaticus)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、大肠杆菌、脆弱拟杆菌(B. fragiis)、败血梭菌(Clostnidium septicum)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、具核梭杆菌(F.nucleatum)和牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)，这些细菌都显示出潜在的致癌作用。

此外，肝外胆管癌患者体内也检测到大量肠球菌(Enterococcus)。

• 百岁老人肠球菌属含量较低

研究发现，与100岁以下人群相比，百岁老人体内肠道细菌（如拟杆菌属、脱硫弧菌属、瘤胃球菌科、乳杆菌、嗜粘蛋白阿克曼氏菌、发酵短杆菌属）含量较高，而Faecalibacter、普雷沃氏菌属、克雷伯氏菌属、链球菌属、肠杆菌属、肠球菌属含量较低。因此，我们推测肠球菌的丰度过高可能不利于健康。

结语

肠球菌属(Enterococcus)是一种革兰氏阳性、兼性厌氧球菌，广泛存在于胃肠道中，在阴道或口腔中较少见。粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus Faecium)是人类中最常见的菌种。作为共生菌，肠球菌定植于消化系统中并参与营养物质代谢及调节人类的免疫系统。

肠球菌还因其生物特性(酶和蛋白水解活性)而被用作食品发酵的发酵剂，或因其产生的抗菌细菌素(称为肠素)而被用作天然的食品生物防腐剂。一些特殊的肠球菌株还被用作益生菌，具有不同有益特性：如刺激免疫力、抗炎活性、降胆固醇作用以及预防/治疗肠易激综合征和抗生素引起的腹泻，减少鼻窦炎患者的复发等。

然而，就像一枚硬币的两面，尽管它们具有促进健康的特性，但它们可能具有有害特性。由于肠球菌菌株表现出复杂的毒力机制，使其能够在各种宿主组织中定植，并对许多抗生素具有耐药性，可能会导致耐药性的传播，肠球菌也被视为机会性病原体。

它们能够从胃肠道转移到各种组织和器官，进而造成感染或疾病。目前，肠球菌是革兰阳性菌中仅次于葡萄球菌属的重要医院感染病原菌，其感染最常见的为尿路感染，其次为腹部和盆腔等部位创伤和术后感染、败血症、心内膜炎和脑膜炎。此外由于其具有耐药性，所以感染治疗起来会更困难。同时，在心力衰竭、房颤、肥胖和炎症性肠病患者中发现了肠球菌属丰度的增加。

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需要更深入地了解具体肠球菌种的健康益处、毒力特性，尤其是抗生素耐药性的增加，以便充分认识到肠球菌在改善健康和致病方面的复杂性。

通过深入理解肠球菌与宿主之间的微妙平衡，我们可以更好地利用这种微生物来促进人类健康，并开发新的治疗策略来对抗相关疾病。

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本文转自：谷禾健康

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