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人的脑部大约有860亿个神经元和数万亿个突触连接，由250-300亿的神经胶质细胞支持，消耗基础氧气中约20%的比例来维持ATP驱动的活动。

与其他器官相比，大脑及其神经组织由于其高代谢率和能量活动而产生大量的 ROS（活性氧）。与此同时，与其他组织相比，大脑的抗氧化防御系统较弱，因此容易出现氧化还原稳态紊乱。

氧化应激是指由于 ROS 水平高于抗氧化剂水平而导致细胞内氧化还原信号通路中断。这种不平衡状态会产生有害影响，是许多神经系统疾病的主要原因。当大脑缺氧时，每分钟有大约190万个神经元和1400万个突触会开始丧失。

人们最初认为神经退行性疾病 (NDD) 是由神经系统缺陷引起的，而忽略了肠道和大脑之间的通讯涉及神经、代谢、内分泌和免疫途径。

大量研究观察到，肠道微生物组在通过其自身代谢产物或产生次生代谢产物减轻氧化应激、炎症和能量代谢方面发挥了不可忽视的作用，而通过使用具有抗氧化和抗炎活性的益生菌来调节肠道微生物组种群已显示出有希望的神经恢复能力。据报道从德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)亚种Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus B3和 Lactobacillus plantarum GD2中分离出的胞外多糖可保护 SH-SY5Y 细胞免受 Aβ(1–42) 诱导的细胞凋亡，这表明它们有望成为药物治疗阿尔茨海默病 (AD)的有前途的天然化学成分。

​doi: 10.1016/j.jare.2021.09.005

肠道微生物分子，如神经递质、氨基酸、短链脂肪酸 (SCFA)、淀粉样蛋白、脂多糖 (LPS) 和微生物相关分子模式 (MAMP)，通过循环与宿主免疫系统相互作用，影响宿主的代谢和神经系统，并通过肠道神经系统直接激活迷走神经影响大脑。压力等情况会导致下丘脑神经元分泌促肾上腺皮质激素(CRH)，触发肾上腺皮质激素释放激素(ACTH) 的释放，随后激活皮质醇的释放，影响肠道屏障完整性，进而影响肠道健康。

当肠道菌群失调时，抗炎分子（如SCFAs、H₂）的含量减少，而促炎分子（LPS、淀粉样蛋白）的含量增加，同时有益菌种数目减少，致病菌增加。这导致肠道和血脑屏障通透性增加，随之增加外周免疫反应，进而在中枢神经系统（CNS）中增加氧化应激。在神经元的细胞器（如线粒体、内质网（ER）和过氧化物体）中观察到反应性氧化物种（ROS）的产生增加，同时伴随神经毒素的聚集，导致神经退行性变化。

近期的研究提出了肠道微生物群与大脑之间的两个最重要的联系：

• “肠道微生物群-氧化应激-神经退化”

• “肠道微生物群-抗氧化剂-神经保护”

所以本文想和大家一起深入了解相关方面研究成果和进展，重点关注涉及神经退化的肠道微生物群介导的氧化应激，以及显示肠道微生物群及其代谢物参与神经保护的研究。

01神经退行疾病和肠道

神经退行性疾病（NDD）是一类涉及神经元退化和功能损害的疾病，通常会导致神经细胞的死亡或损伤，进而引起神经系统功能障碍。随着时间的推移逐渐恶化，影响患者的日常生活和活动能力，目前的发病人群越来越大。

▼常见的神经退行性疾病

阿尔茨海默病：一种进行性痴呆疾病，主要表现为记忆丧失、认知功能下降和行为变化。

帕金森病：一种影响运动控制的疾病，其中运动功能受损，如震颤、肌肉僵硬和运动迟缓。

亨廷顿病（Huntington's Disease）：一种遗传性疾病，表现为神经元的逐渐死亡，导致运动障碍、认知功能下降和精神障碍。

路易体痴呆症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）：一种肌萎缩性疾病，导致运动神经元受损，最终导致肌肉无力和萎缩。

多发性硬化：这是一种影响中枢神经系统的慢性疾病，导致神经纤维的髓鞘损伤，影响神经信号的传递。

中风与脑损伤：中风是一种急性神经退行性疾病，由于脑部血流中断导致脑组织损伤。脑损伤也可以是慢性的，随着时间的推移导致神经细胞的损伤。

▼肠道的智慧：肠神经系统与微生物群

肠道的“第二大脑”：肠神经系统 (ENS)

肠道不仅仅是消化食物的地方，它还有一个聪明的“大脑”——肠神经系统 (ENS)。它在胃肠道 (GI) 和中枢神经系统 (CNS) 之间架起了一座沟通的桥梁。

肠道神经元通过迷走神经、内分泌和免疫途径与中枢神经系统进行对话，确保我们的肠道健康有序。

肠道微生物群：调节通讯的关键

上面说的“肠神经系统”并不是独自工作的，它有一个重要的合作伙伴——肠道微生物群。这些微生物不仅数量庞大，其代谢能力甚至可以与我们的肝脏相媲美。它们是调节肠道与大脑之间通讯的幕后英雄。

肠道微生物群的多重角色

该领域的持续研究表明，肠道微生物群不仅参与免疫系统的建设和代谢调节，还在我们身体各种器官的发育中扮演着重要角色。

饮食、药物等各种环境因素以及年龄和遗传等宿主因素，不仅会改变肠道菌群的组成，还会造成它们的信号活性发生变化，进而影响我们的健康。

IgA：肠道菌群的守护者

免疫球蛋白A (IgA) 是粘膜表面分泌的最丰富的抗体，她不仅能够包裹病原体以防止其侵入，还能包裹肠道中的共生菌，从而共同抵抗病原菌，维持着肠道菌群的稳定。

连蛋白：肠道屏障的调控者

肠道菌群还会影响连蛋白(zonulin)，而连蛋白是调节肠道和血管内皮 (血脑屏障) 紧密连接所必需的。肠道菌群的变化直接影响连蛋白通路，我们常听说的“肠漏”就与此相关。

肠道菌群与情绪

肠道菌群还能影响我们的肠道蠕动，甚至与我们的内分泌系统有关。例如，压力和抑郁可能与皮质醇水平的升高有关，而这种激素的变化又与肠道菌群的平衡有关。

简而言之，肠道菌群通过感知和调节大量化学信号，直接影响我们的身心健康。

▼肠道菌群与神经系统疾病

肠道细菌与神经系统的联系：从被忽视到被认可

肠道细菌与神经系统疾病之间的关系首次在20世纪提出，现在已被众多研究人员认可。

最初，人们认为神经退行性疾病（NDDs）仅由神经系统内部的缺陷引起，但现代研究揭示了一个事实：肠道微生物能产生和改变各种免疫、代谢和神经化学因子，它们实际上在调控我们的大脑健康方面发挥着关键作用。

肠道菌群：参与神经退行性疾病的双重角色

——失调带来的破坏

神经退行性疾病主要由氧化损伤、活性氧 (ROS) 生成增加、神经炎症和能量代谢紊乱引起，这些病理过程不仅侵袭大脑，也影响肠道微生物群的平衡。

肠道微生物组成会随着身体新陈代谢从健康状态到患病状态的变化而改变。这表明肠道菌群与宿主和环境之间存在交集，且与各种神经和心理疾病存在关联。

肠道菌群失调和神经炎症是各种神经系统疾病病理生理学中一致的因素。在本文中，我们重点展示了肠道微生物群介导的氧化应激在神经退行性疾病中的作用，包括 ROS 产生机制的解释、大脑更容易受到氧化应激的原因以及肠道微生物代谢物如何影响氧化应激引起的大脑损伤，重点关注阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性脑损伤。

——保护作用

虽然说肠道菌群在神经退行性疾病的病理学中发挥着作用，但肠道菌群也具有保护大脑免受损伤的潜力，一些细菌能够释放代谢物，这些代谢物转化自膳食纤维、多酚或宿主分子，如胆汁酸、类固醇激素等。此外，通过益生元调节肠道菌群的组成，可以增强神经恢复力。

益生菌的神经保护作用：实验室到临床的探索

肠道菌群的神经保护作用在最近的研究中已得到充分证实，从发酵食品中分离的 Lactobacillus buchneri KU200793菌株表现出较高的抗氧化活性，并且能够保护 SH-SY5Y 细胞免受有害物质 1-甲基-4-苯基吡啶 (MPP + ) 的侵害，表明其具有益生菌和神经保护作用。

同样，从德氏乳杆菌亚种Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricusB3和 Lactobacillus plantarum GD2 中分离出的胞外多糖，展现出保护神经细胞免受阿尔茨海默相关毒性的能力。

热灭活的Rumnicoccus albus菌株在细胞和小鼠模型中显示出降低ROS水平和提高抗氧化酶（SOD和GSH）水平的能力。此外，植物乳杆菌MTCC1325在动物模型中显示出抗阿尔茨海默病的潜力，预防记忆缺陷。

总之，这些研究反映了肠道微生物群的良好作用、它们的抗氧化作用以及随后的神经保护作用。

02氧化应激：大脑细胞健康的隐形威胁▼氧化还原中的ROS

氧化应激的微妙平衡

氧化应激是一种生物学现象，当细胞内的活性氧（ROS）水平超过抗氧化剂的防御能力时，就会发生。这种失衡可能会导致细胞内的氧化还原信号通路中断，进而引发一系列有害的生物效应，成为众多神经系统疾病的潜在推手。

ROS是怎么产生的？

有氧代谢中涉及的每个化学反应都会形成不稳定且短暂的反应性中间产物，即 ROS。

注：生物分子氧 (O₂) 具有两个不成对电子，不能被完全还原，因此其不完全还原会形成高度亲电且短寿命的 ROS，如：H₂O₂、超氧化物阴离子、一氧化氮、过氧亚硝酸根阴离子、羟基、过氧化物自由基等。

ROS要么在正常细胞过程中通过ROS生成酶作为中间体产生，要么在药物、毒素和辐射等外源性因素存在下产生。

神经组织更容易产生ROS

与其他器官相比，神经组织因其高代谢率而更容易产生ROS。

线粒体，作为细胞的能量工厂，同时也是ROS生成的主要场所。在ATP生成的过程中，线粒体可能会产生超氧化物，这些超氧化物随后被转化为H₂O₂和O₂。O₂的量越多，超氧化物的形成越多，这进一步导致更多的 ROS，如 H₂O₂和羟基自由基等。

线粒体与神经元活动的紧密联系

线粒体 ROS 的产生与神经元活动密切相关。强烈的突触传递不仅能促进超氧化物的产生，而且这种产生还受到细胞内钙（Ca²⁺）水平的调节，线粒体 ROS 产生的增加也与线粒体膜电位的增加有关。

▼产生ROS的酶

单胺氧化酶（MAO）与神经健康

线粒体外膜上有一种酶，叫单胺氧化酶（MAO），它在神经细胞的发育和功能中起着关键作用。MAO通过催化单胺的氧化脱氨，产生H₂O₂作为副产物，这在神经退行性疾病中可能起到重要作用。

注：MAO-A 主要存在于儿茶酚胺能神经元中，参与去甲肾上腺素和血清素的氧化，而 MAO-B 则特别表达于血清素能神经元和神经胶质细胞中，并氧化 β-苯乙胺。

一氧化氮合酶(NOS)：神经信号与氧化应激的交汇点

一氧化氮合酶（NOS）是神经元中产生ROS的酶，也是脑内ROS的来源之一。它通过催化L-精氨酸的氧化，产生一氧化氮（NO），NO在调节突触传递和干扰氧化还原稳态中起着双重作用。

NADPH氧化酶(NOX)：神经元活动的响应者

NADPH氧化酶（NOX）是另一种在神经组织中产生ROS的酶，也是脑内ROS的来源之一，在脑皮质和海马区域丰富。它在神经元活动中的作用表明，NOX可能参与了多种中枢神经系统疾病的进展，包括AD、PD、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和亨廷顿氏病 (HD)等。

注：Ca²⁺是 NOX 的主要激活剂，导致酶复合物在神经元中定位于突触后，从而表明NOX 参与神经元活动。已报道 7 种 NOX 的同源物，即 NOX (1-5)、双氧化酶 DUOX (1 和 2)，它们的大小和结构域不同，但主要参与 ROS 的生成。

先前的报道还揭示了线粒体 ROS 和 NOX-ROS 之间的协同关系，从而支持彼此的 ROS 生成。

因此，开发异构体选择性 NOX 抑制剂可能是治疗急性和慢性中枢神经系统疾病的一种有前途的治疗方法。

其他产ROS的酶

在细胞质中，非血红素铁酶（如脂氧合酶）在分子O₂存在下催化花生四烯酸的过氧化，并产生超氧化物和羟基自由基。

细胞质中的许多其他酶，如黄嘌呤氧化酶、细胞色素 P450 单加氧酶、环氧酶、D-氨基氧化酶也是重要的ROS 产生者。

氧化应激通过介导脂质过氧化、蛋白质氧化和核酸损伤三种主要反应导致细胞损伤。

事实上，氧化应激是衰老过程中正常生理过程的一部分，但已知它与大脑慢性疾病有关，如阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、HD、缺血性中风、抑郁症和硬化症。此外，它在生活方式相关的代谢紊乱中也起着重要作用，如 2 型糖尿病 (T2D)、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖、心血管疾病和癌症。

Tips：生理状态下正常浓度ROS在脑中的作用

虽然高浓度的ROS是有害的，会导致生物分子损伤，从而引起多种细胞功能障碍，但在安全稳定的水平上，ROS其实是细胞生理功能中不可或缺的助手。

• 免疫反应的哨兵

• 细胞信号的激活者

• NF-κB的触发器

• 病原体的克星

• 中枢神经系统的调控者

• 促进神经发生

• 影响信号级联

• 神经元兴奋性的调节者

• 影响神经系统信号级联

• 参加学习和记忆

• 参与疼痛调节

详情展开如下：

免疫反应的哨兵

在正常生理条件下，细胞外的ROS是先天免疫系统的得力助手，它们能够引发免疫反应，帮助身体抵御外来的感染。

细胞信号的激活者

细胞内产生的ROS也是信号通路的激活者，它们参与刺激细胞凋亡和增强细胞对氧化应激的防御能力。

NF-κB的触发器

ROS在激活核转录因子NF-κB方面扮演着重要角色，这一过程会引发炎症反应，进而可能引发氧化应激。

病原体的克星

次氯酸（HOCl）这样的自由基，由髓过氧化物酶在溶酶体中作用产生，是一种对抗病原体的强大氧化剂。

中枢神经系统的调控者

对于中枢神经系统，生理条件下许多反应产生的副产物ROS，不仅是细胞内信号转导途径的调节者，还参与调控细胞的增殖、分化和成熟。

促进神经发生

研究表明，ROS的产生和氧化还原平衡有助于前体神经元祖细胞向神经元的分化，以及轴突的形成，促进神经元在其微环境中的扩增。

影响信号级联

氧化还原信号，包括ROS，能够调节多种转录因子和信号分子的功能，影响神经发生的信号级联。

神经元兴奋性的调节者

ROS，如H₂O₂，能通过增强细胞内钙(Ca²⁺)信号来调节皮质神经元的兴奋性。

影响神经系统信号级联

氧化还原信号（ROS和氧化状态）还调节转录因子（如NF-κB）、活化T细胞的核因子和活化蛋白1（AP-1）以及酪氨酸磷酸化蛋白PKC的氧化还原状态的功能。

研究人员观察到 H₂O₂可增加皮质神经元和 PC12 细胞中 ERK 和 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 的磷酸化。

参与学习和记忆

ROS 在大脑的不同部位（如海马、大脑皮层、下丘脑、杏仁核和脊髓）充当第二信使，海马中的长期增强（LTP）被证实是必不可少的，而海马与哺乳动物的学习和记忆有关，因此表明 ROS 参与了突触增强。

参与疼痛调节

ROS还通过参与增加杏仁核中央核的兴奋性来影响疼痛相关行为，杏仁核是大脑中负责疼痛调节情绪方面的区域。同样，在脊髓中，与神经性疼痛和炎症疼痛相关的神经可塑性过程也受 ROS 作为信号分子的控制。

ROS在细胞生理中的作用是复杂而精细的。它们既是细胞健康的守护者，也是潜在的挑战者。了解ROS如何在不同生理条件下发挥作用，对于我们理解健康和疾病的机制至关重要。

03为何大脑容易受到氧化应激的影响

（为何大脑更容易积累过量ROS，清除机制vs产生机制）

我们将从以下方面来阐述大脑易受氧化应激影响的因素：

• Ca2+稳态失调

• 谷氨酸的失衡

• 过渡金属离子游离积累

• 神经递质容易自动氧化

• 对葡萄糖依赖

• 多不饱和脂肪酸的易感性

• 微胶质细胞的过度激活

• 抗氧化防御系统的脆弱性

• 血红蛋白氧化应激产有害物质

• 吸烟，饮酒可能增加CYP2E1

• DNA 修复酶过度激活

• 易被氧化的单链RNA

a）Ca²⁺稳态失调容易使大脑易受氧化应激发发生细胞损伤

Ca²⁺在神经细胞中的作用：在神经细胞中，动作电位引起的Ca²⁺瞬变对于维持神经元之间的连接强度（即双向突触可塑性）至关重要。

Ca²⁺稳态失调的影响：当细胞膜上的Ca²⁺通道功能受损，导致Ca²⁺流入过多时，细胞内的游离Ca²⁺浓度会异常增加。

激活有害酶类：这种高浓度的Ca²⁺会激活一些有害的酶，如神经一氧化氮合酶（NOS）、磷脂酶A2和钙蛋白，这些酶的活性增加可能导致细胞骨架的破坏。

NO的产生及其影响：NOS的激活会产生一氧化氮（NO），NO是一种信号分子，但高浓度时会对细胞产生负面影响。NO会与线粒体内的细胞色素C氧化酶结合，抑制线粒体的呼吸作用，影响能量产生。

形成有害物质：NO还可以与超氧阴离子（O₂^.- ）反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO^–），这是一种强氧化剂，可以对细胞造成进一步的损害。

线粒体功能障碍：线粒体内的Ca²⁺超载会导致线粒体通透性转换孔（MPTP）开放，使得Ca²⁺和H₂O₂流出，这可能导致细胞坏死。

大脑易受氧化应激：由于上述过程，Ca²⁺的稳态失调会使大脑细胞更容易受到氧化应激的影响，氧化应激是指细胞内氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡，可能导致细胞损伤。

b) 谷氨酸的失衡损害神经细胞的健康

谷氨酸的兴奋性作用：谷氨酸是一种主要的兴奋性神经递质，它在神经元之间的信号传递中起着关键作用。然而，当谷氨酸在细胞外环境中大量积累时，它可能导致神经细胞的损伤甚至死亡。

谷氨酸的毒性作用：谷氨酸的过量积累可以激活神经元上的谷氨酸受体，尤其是AMPA和NMDA受体。这些受体的激活会导致细胞内Ca²⁺和Na⁺的持续流入，引发所谓的“兴奋性毒性”。

注：AMPA和NMDA是两种类型的谷氨酸受体，它们在神经元之间的信号传递中起着关键作用。这些受体是离子通道受体，意味着它们不仅能够结合神经递质谷氨酸，还能够控制特定离子的流动，从而影响神经细胞的电活动。AMPA受体：AMPA受体（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）是快速兴奋性突触后电流的主要介质。当谷氨酸结合到AMPA受体时，受体通道打开，允许Na+和K+离子通过，导致突触后膜的去极化，这是神经信号传递的一个重要步骤。AMPA受体的激活通常与快速的、短暂的信号传递相关。NMDA受体：NMDA受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体）是另一种类型的谷氨酸受体，它们在学习和记忆中起着重要作用。NMDA受体通道的开放需要谷氨酸的结合以及突触后膜的去极化（通常由AMPA受体的激活引起）。NMDA受体通道开放时，允许Ca²⁺和Na⁺离子进入细胞，同时也允许K⁺离子流出。Ca²⁺的流入可以激活多种细胞内信号途径，包括那些涉及长期增强（LTP）和长期抑制（LTD）的途径，这些都是学习和记忆的关键机制。这两种受体在神经传递中的协同作用对于正常的脑功能至关重要，包括感知、运动控制、学习和记忆。然而，当这些受体过度激活时，它们也可能参与神经退行性疾病和神经损伤的过程，如兴奋性毒性。

反应性物质的形成：细胞内Ca²⁺的增加可以激活NOS，产生一氧化氮（NO），NO与超氧阴离子（O₂^-）反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO^–）。ONOO–是一种强氧化剂，可以对细胞造成损害。

谷氨酸合成酶的抑制：ONOO^–等反应性物质可以使谷氨酸合成酶失活，这种酶负责将谷氨酸转化为谷氨酰胺，从而抑制了谷氨酸的代谢。

谷氨酸与半胱氨酸的交换受阻：谷氨酸还可以通过Xc-载体抑制细胞内谷氨酸与半胱氨酸的交换。半胱氨酸是合成谷胱甘肽（GSH）的关键成分。

主编解读：在细胞内，氨基酸不仅是蛋白质的构建块，还参与多种生物化学反应。谷氨酸（Glutamate）和半胱氨酸（Cysteine）是两种重要的氨基酸，它们在细胞内的水平受到严格调控。谷氨酸与半胱氨酸的交换通常通过特定的转运蛋白（载体）进行，这些转运蛋白位于细胞膜上，负责将氨基酸从细胞外环境转运到细胞内。这种交换是双向的，意味着谷氨酸可以从细胞内转运到细胞外，同时半胱氨酸可以从细胞外转运到细胞内。半胱氨酸是合成谷胱甘肽（Glutathione, GSH）的关键前体。谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，对于保护细胞免受氧化应激的损害至关重要。因此，半胱氨酸的供应对于维持细胞内GSH的水平和细胞的抗氧化能力非常重要。当谷氨酸与半胱氨酸的交换受阻时，意味着这种双向转运过程受到了干扰。这可能是由于转运蛋白的功能障碍、细胞外谷氨酸水平的异常升高（如在兴奋性毒性情况下），或者其他因素导致的细胞膜通透性的改变。这种交换受阻可能导致细胞内半胱氨酸的供应不足，进而影响GSH的合成。GSH的减少会使细胞更容易受到氧化应激的影响，可能导致细胞损伤或死亡。在某些情况下，这种交换受阻还可能与特定的疾病状态或病理过程相关。

谷胱甘肽的耗竭与铁死亡：由于谷氨酸与半胱氨酸的交换受阻，导致细胞内GSH的耗竭。GSH的减少会使细胞更容易受到氧化应激的影响，并可能导致一种称为“铁死亡”的细胞死亡形式，这是一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡。

总结来说，谷氨酸的过量积累通过激活神经元上的受体，导致细胞内Ca²⁺和Na⁺的持续流入，进而引发一系列的生物化学反应，包括反应性物质的形成、谷氨酸代谢的抑制、GSH的耗竭，最终可能导致神经元的损伤和死亡。这些过程表明，谷氨酸的稳态对于维持神经细胞的健康至关重要。

扩展阅读：

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

c) 过渡金属离子游离积累到细胞外会损害大脑细胞结构和代谢

过渡金属离子，如铁（Fe²⁺）和铜（Cu⁺），在大脑中扮演着多重角色。它们不仅是许多酶的辅因子，参与能量代谢、抗氧化防御和神经递质的合成等多种生物化学过程，而且还与神经退行性疾病和脑损伤有关。

酶的辅因子：Fe²⁺和Cu⁺等过渡金属离子是许多酶的必要组成部分，这些酶参与细胞内的各种代谢过程。例如，铁是细胞色素c氧化酶和铁硫蛋白的组成部分，而铜是细胞色素c氧化酶和超氧化物歧化酶的组成部分。

自由基反应的催化剂：在某些情况下，过渡金属离子可以催化自由基反应，这些反应可以产生有害的氧化剂，如羟自由基（·OH）。自由基是不稳定的分子，它们可以损害细胞结构，包括脂质、蛋白质和DNA。

铁的持久存在：大脑中的铁主要以Fe²⁺的形式存在，它在脑脊液中的结合能力较低，这意味着铁离子可以在脑脊液中相对自由地移动，并且可能积累在某些区域。铁的积累与氧化应激和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）有关。

脑损伤的应激因素：在脑损伤或疾病状态下，细胞可能会释放更多的过渡金属离子。这些离子在细胞外环境中可能催化自由基的产生，导致进一步的细胞损伤。

总结来说，过渡金属离子在大脑中的正常功能对于维持神经细胞的健康至关重要。然而，当这些离子在细胞外环境中过度积累或以不适当的形式存在时，它们可能成为氧化应激和细胞损伤的催化剂。因此，维持大脑中过渡金属离子的稳态对于预防神经退行性疾病和脑损伤具有重要意义。

d）大脑中的神经递质容易自动氧化

神经递质的自动氧化：多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质在有氧条件下可以发生自动氧化反应。这些反应涉及神经递质与氧气之间的化学反应，产生活性氧（ROS），如超氧阴离子（O₂^-）和羟自由基（·OH）。

多巴胺的自动氧化过程：多巴胺与氧气反应首先生成半醌（一种不稳定的中间产物）和超氧阴离子（O₂^-）。半醌可以进一步与氧气反应生成醌。醌是一种氧化产物，它可以被氧气重新氧化为醌醇和过氧化氢（H₂O₂）。

线粒体和溶酶体功能障碍：ROS的积累可以导致线粒体和溶酶体的功能障碍。线粒体是细胞的能量工厂，而溶酶体是细胞的“消化系统”，负责分解和回收细胞内的废物。这些细胞器的功能障碍可能导致细胞能量代谢的紊乱和细胞内废物的积累。

总结来说，神经递质的自动氧化是一个产生ROS的过程，这些ROS可以对细胞造成损害，特别是通过损害线粒体和溶酶体的功能。这种损害可能与多种神经退行性疾病有关，包括帕金森病和阿尔茨海默病。因此，控制神经递质的自动氧化和ROS的产生对于维持神经细胞的健康至关重要。

e）大脑对葡萄糖非常依赖

大脑对葡萄糖的依赖：大脑是身体中对葡萄糖依赖性最高的器官之一。葡萄糖不仅是大脑的主要能量来源，还参与多种代谢途径和信号传导过程。

糖醇磷酸途径：糖醇磷酸途径（Glycolysis）是葡萄糖分解代谢的第一步，产生能量和中间代谢产物。磷酸果糖激酶（Phosphofructokinase, PFK）是糖醇磷酸途径中的一个关键酶，它控制着糖酵解的速率。

神经元降解磷酸果糖激酶：在某些情况下，神经元可能会降解磷酸果糖激酶，这可能导致糖酵解速率的降低。糖酵解速率的降低意味着葡萄糖的利用效率下降。

蛋白质糖基化和AGE的形成：糖酵解速率的降低可能导致葡萄糖在细胞内的积累。过量的葡萄糖可以非酶促地与蛋白质发生反应，形成糖基化产物，最终生成高级糖基化终产物（Advanced Glycation End Products, AGE）。

AGE的损害作用：AGE可以与细胞内的AGE受体结合，引发炎症反应和氧化应激。这种氧化应激可以损害蛋白质和线粒体的功能。线粒体是细胞的能量工厂，其功能障碍可能导致细胞能量代谢的紊乱。

炎症性氧化应激：AGE诱导的炎症性氧化应激可能导致细胞内氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡，进一步加剧细胞损伤。

Tips：以上总结就是葡萄糖诱导的氧化应激涉及糖酵解速率的降低、蛋白质糖基化和AGE的形成，以及由此引发的炎症性氧化应激。这些过程可能导致蛋白质和线粒体功能的损害，从而影响神经细胞的健康。因此，维持适当的糖酵解速率和控制AGE的形成对于预防神经退行性疾病和脑损伤具有重要意义。

f）大脑中多不饱和脂肪酸的易感性

大脑中的多不饱和脂肪酸：大脑富含多不饱和脂肪酸，特别是二十碳五烯酸（Docosahexaenoic Acid, DHA）。DHA是构成神经细胞膜的重要成分，对于维持神经细胞的结构和功能至关重要。

氧化应激的影响：多不饱和脂肪酸由于其化学结构中的多个双键，容易受到氧化应激的影响。氧化应激可以引发脂质过氧化反应，导致脂肪酸的氧化和损伤。

脂质过氧化和信号传导：脂质过氧化产物可以参与脑部的信号传导过程。然而，这些过氧化产物也可能对神经细胞产生负面影响，包括细胞膜的损伤和细胞功能的紊乱。

4-羟基壬酸醛的神经毒性：脂质过氧化产物之一，4-羟基壬酸醛（4-Hydroxynonenal, 4-HNE），可以通过提高细胞内Ca²⁺水平使谷氨酸转运体失活，从而具有神经毒性。谷氨酸转运体的失活可能导致谷氨酸的积累，引发兴奋性毒性。

α-酮戊二酸脱氢酶的失活：脂质过氧化物还可以使α-酮戊二酸脱氢酶（α-Ketoglutarate Dehydrogenase）失活，这是一种参与三羧酸循环（TCA循环）的酶。该酶的失活可能导致能量代谢的紊乱。

血管收缩作用和蛋白酶体的破坏：脂质过氧化物具有血管收缩作用，可能导致脑血流的减少。此外，它们还可以破坏蛋白酶体，这是一种负责蛋白质降解的细胞器，其功能障碍可能导致细胞内废物的积累。

脂质过氧化物在多种神经退行性疾病，如阿尔茨海默病中起着持续的作用。这些疾病的特点是神经细胞的进行性损伤和死亡。

大脑中多不饱和脂肪酸的易感性使得神经细胞更容易受到氧化应激的影响。脂质过氧化产物如4-HNE可以通过多种机制对神经细胞产生负面影响，包括神经毒性、能量代谢的紊乱、血管收缩和蛋白酶体的破坏。这些过程可能与神经退行性疾病的病理机制有关。

g) 大脑微胶质细胞的过度激活和炎症反应

微胶质细胞的角色：微胶质细胞（Microglia）是大脑和脊髓中的常驻免疫细胞，它们在维持大脑的正常功能和发育中起着关键作用。微胶质细胞参与多种生理过程，包括神经保护、突触修剪、炎症反应和组织修复。

吞噬活动和反应性物质的产生：在正常的吞噬活动中，微胶质细胞可以清除死亡的细胞碎片和外来的病原体。在这个过程中，微胶质细胞产生超氧阴离子（O₂^-）和其他反应性物质，这些物质在清除病原体和受损细胞中起着重要作用。

NOX-2酶的作用：NOX-2（NADPH氧化酶2）是一种酶，它在微胶质细胞中产生O₂^-。NOX-2的激活可以增加O₂^-的产生，这是微胶质细胞应对损伤和感染的一种防御机制。

氧气生物可用性与微胶质细胞活性：微胶质细胞的活性取决于总的氧气生物可用性。在损伤或疾病状态下，微胶质细胞可能通过消耗更多的氧气来产生更多的O₂^-，这可能导致局部氧浓度的降低。

反应性物质与突触损伤：H₂O₂和NO等反应性物质在损伤部位吸引微胶质细胞，这些物质可以引发局部炎症反应。炎症反应可能导致突触的损伤，这是神经退行性疾病中的一个关键过程。

神经退行性的推动：微胶质细胞的过度激活和炎症反应可能推动神经退行性过程。在某些情况下，微胶质细胞的持续激活可能导致神经细胞的损伤和死亡，这是多种神经退行性疾病的共同特征。

一句话总结就是微胶质细胞在大脑中扮演着多重角色，包括免疫防御、吞噬活动和炎症反应。然而，微胶质细胞的过度激活和炎症反应可能导致神经细胞的损伤和神经退行性疾病的进展。因此，平衡微胶质细胞的活性对于维持大脑健康和预防神经退行性疾病至关重要。

h) 大脑抗氧化防御系统的脆弱性

大脑抗氧化防御系统的脆弱性：大脑是一个高代谢活跃的器官，对氧气的需求很高，因此容易受到氧化应激的影响。与其他组织相比，大脑的抗氧化防御系统相对较弱，这使得大脑更容易出现氧化还原稳态的紊乱。

过氧化氢酶的含量：过氧化氢酶（Catalase）是一种重要的抗氧化酶，它能够分解过氧化氢（H₂O₂）为水和氧气。神经元中的过氧化氢酶含量比肝细胞中的低得多，这可能是因为神经元对H₂O₂的处理能力较弱。

过氧化物酶体的限制：过氧化氢酶主要存在于过氧化物酶体中，这是一种细胞器，专门负责处理过氧化氢和其他有害物质。然而，过氧化物酶体的存在限制了过氧化氢酶的活性，使其无法作用于其他亚细胞区室（如线粒体和细胞质）产生的H₂O₂。

谷胱甘肽的含量：谷胱甘肽（Glutathione, GSH）是一种重要的细胞内抗氧化剂，它能够清除自由基并参与亲电子物质的代谢。神经元中的GSH含量非常低，这使得它们更容易受到氧化应激的影响，并且难以代谢亲电子物质。

铁死亡的风险：铁死亡是一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡形式。神经元中GSH的低含量可能增加它们发生铁死亡的风险，这是一种与多种神经退行性疾病相关的细胞死亡机制。

总结来说，大脑的抗氧化防御系统相对脆弱，这使得神经元更容易受到氧化应激的影响。过氧化氢酶和谷胱甘肽的低含量限制了神经元处理氧化应激的能力，可能导致氧化还原稳态的紊乱和细胞损伤。

i) 血红蛋白在氧化应激中释放铁离子和血红素，进一步产生有害过氧化物

血红蛋白与H₂O₂的反应：血红蛋白（Hemoglobin）是红细胞中的一种蛋白质，负责携带氧气。当血红蛋白与过量的过氧化氢（H₂O₂）反应时，它可以释放出铁离子（Fe²⁺）和血红素（Heme）。这些产物可以参与进一步的化学反应，产生有害的过氧化物。

血红蛋白的氧化：在氧化应激条件下，血红蛋白可以被过氧化氢（H₂O₂）或其他氧化剂氧化。这种氧化过程可以破坏血红蛋白的结构，导致其携氧能力下降。

铁离子的释放：血红蛋白的氧化可以导致铁离子（Fe²⁺）从血红蛋白中释放出来。这些游离的铁离子可以参与Fenton反应，即铁离子与H₂O₂反应生成羟自由基（·OH）。羟自由基是一种强氧化剂，可以对细胞造成广泛损害。

血红素的释放：血红蛋白的氧化还可以导致血红素的释放。血红素是一种铁卟啉化合物，它是血红蛋白的活性部分。血红素可以催化脂质过氧化反应，导致细胞膜的损伤。

脂质过氧化：血红素可以催化不饱和脂肪酸的过氧化反应，生成脂质过氧化物。这些过氧化物可以进一步分解产生更多的自由基，加剧氧化应激。

血管收缩：血红素还可以与一氧化氮（NO）结合，形成复合物。这种复合物可能导致血管收缩，影响脑血流和氧气供应。

因此，控制血红蛋白与H₂O₂的反应对于预防神经毒性和维持大脑健康具有重要意义。

j) 吸烟，饮酒增加大脑CYP2E1，诱发可能的电子泄漏与氧化应激

CYP2E1（Cytochrome P450 2E1）是一种属于细胞色素 P450 酶家族的酶。细胞色素 P450 酶是一组含有血红素（铁卟啉）的酶，它们在许多生物体内参与多种化合物的氧化代谢。CYP2E1 主要存在于肝脏中，但它也在其他组织中表达，包括大脑。

CYP2E1 的主要功能是催化小分子化合物的氧化反应，包括乙醇、某些药物、致癌物和其他外源性物质。这些反应通常涉及将分子中的氢原子移除，并添加一个氧原子，从而使化合物更容易被进一步代谢或排出体外。

CYP2E1 酶的角色：CYP2E1（Cytochrome P450 2E1）是一种存在于肝脏和其他组织中的酶，包括大脑。它参与多种代谢过程，包括小分子（如乙醇、某些药物和致癌物）的氧化代谢。

电子泄漏与氧化应激：CYP2E1 在催化反应时可能会发生电子泄漏，这意味着在代谢过程中，它可能会产生超氧阴离子（O₂^-）和其他活性氧（ROS）。这些 ROS 是高度反应性的分子，可以导致氧化应激，即细胞内氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡。

大脑中的 CYP2E1：虽然大脑中含有低水平的细胞色素 P450 酶，但 CYP2E1 的存在使得大脑在代谢过程中容易受到氧化应激的影响。大脑中的 CYP2E1 活性可能导致神经细胞的损伤。

饮酒和吸烟的影响：研究表明，CYP2E1 的水平可能会因饮酒和吸烟而增加。这是因为乙醇和其他烟草中的化合物可以诱导 CYP2E1 的表达和活性。CYP2E1 的增加可能导致更多的 ROS 产生，从而加剧氧化应激。

k) 大脑中的DNA 修复酶

总结来说，DNA 修复酶如 PARP-1 在修复 DNA 损伤中起着关键作用，但它们的过度激活可能导致 NAD+ 的消耗和能量产生的限制，以及可能通过 TRPM2 通道导致细胞内 Ca²⁺ 浓度的增加，从而导致神经元细胞死亡。

DNA 修复酶的角色：DNA 修复酶是一类酶，它们在细胞内负责修复 DNA 分子的损伤。这些损伤可能由多种因素引起，包括氧化应激、紫外线辐射、化学物质和复制错误。

PARP-1 的功能：聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP-1) 是一种重要的 DNA 修复酶。当 DNA 发生单链断裂时，PARP-1 会被激活。它通过裂解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 并将 ADP 核糖部分转移到核蛋白上，从而启动 DNA 修复过程。

PARP-1 的过度激活：在严重的 DNA 损伤或氧化应激条件下，PARP-1 可能会过度激活。这种过度激活会导致大量的 NAD+ 消耗，因为 NAD+ 是 PARP-1 活性所必需的底物。

因此，平衡 PARP-1 的活性对于维持细胞健康和预防神经退行性疾病具有重要意义。

l) 大脑中易被氧化的单链RNA

RNA 的易感性：RNA 是单链分子，不像 DNA 那样有双螺旋结构和组蛋白的保护。因此，RNA 更容易受到氧化应激的影响。氧化应激可以导致 RNA 分子中的核糖和碱基发生氧化损伤。

氧化的 RNA 的影响：氧化的 RNA 可能会阻止核糖体合成蛋白质。核糖体是细胞内的蛋白质合成工厂，它们通过读取 RNA 分子上的遗传信息来合成蛋白质。如果 RNA 被氧化，其结构可能会改变，导致核糖体无法正确读取遗传信息，从而影响蛋白质的合成。

蛋白质合成异常：如果 RNA 的氧化损伤未得到修复，可能会导致合成的蛋白质未折叠或截短。未折叠或截短的蛋白质可能无法正常执行其功能，甚至可能形成有害的蛋白质聚集体，这在多种神经退行性疾病中是一个关键的病理特征。

氧化的 RNA 与氧化还原活性过渡金属（如铁和铜）一起可以催化 Fenton 反应。Fenton 反应是一种产生羟自由基（·OH）的化学反应，羟自由基是一种强氧化剂，可以对细胞造成广泛损害。

此外，超氧化物歧化酶（SOD）是一种重要的抗氧化酶，能够将超如果氧阴离子（O₂^-）转化为过氧化氢（H₂O₂）。铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）的 mRNA 被氧化，可能是肌萎缩侧索硬化症（ALS）的临床前征兆。ALS 是一种神经退行性疾病，其特点是运动神经元的进行性退化和死亡。

注意，尽管神经退行性疾病中氧化的 RNA 在神经退行性疾病中的作用已经引起了关注，但其确切的作用机制和重要性仍需要进一步的研究。

04肠道菌群、氧化应激和神经退行性疾病

胃肠道 (GI) 包含数万亿共生微生物和约 200-2000左右个物种，它们在维持膜屏障功能方面发挥着重要作用。这些微生物是肠道内的永久居民，参与宿主生物体内分子的不断流动，从而调节各种代谢功能。

▼生理状态下的肠脑轴

人在出生后两年内，宿主胃肠道中的微生物群就会稳定下来，但它们的组成因个体而异，并且会根据年龄、健康、遗传和生活方式等外界因素而改变。胃肠道的腔侧暴露于饮食成分和肠道微生物群，此外，70% 的免疫细胞位于肠道组织，并由连接肠道和大脑的神经元支配，涉及肠道和大脑之间的持续沟通。

肠道微生物群与大脑之间的沟通主要涉及四条途径；

1、神经高速公路——迷走神经

第一种重要模式包括激活迷走神经，迷走神经连接胃肠道的肌肉层和粘膜层与脑干。最近研究显示，肠道病原体和益生菌通过激活迷走神经元改变大脑中的 γ-氨基丁酸 (GABA)、色氨酸、催产素和脑源性神经营养因子 (BDNF) 信号，从而调节宿主的焦虑、进食和抑郁等行为。

2、肠嗜铬细胞释放的血清素影响大脑

直接或间接影响大脑活动的通讯途径涉及通过肠道内壁的肠嗜铬细胞 (EC) 释放的血清素发出信号。一项研究表明，在用益生菌双歧杆菌治疗抑郁症小鼠模型时，其血清素和血清素前体水平会增加，从而改善其抑郁状态。同样，据报道，产芽孢细菌（梭菌属）的代谢物能够刺激 EC 产生血清素。

3、肠道菌群通过小胶质细胞介导对神经系统的调节

肠道菌群在小胶质细胞的发育、成熟和激活中起着至关重要的作用。在一项研究中，据报道，无菌 (GF) 小鼠携带的未成熟小胶质细胞数量比传统小鼠多，而且用双歧杆菌治疗时，可通过转录激活小胶质细胞。在行为和神经退行性疾病 (NDD) 中观察到小胶质细胞功能的变化，表明肠道微生物群通过小胶质细胞介导对 NDD 的影响。肠道微生物群还通过全身免疫系统（即细胞因子和趋化因子）影响神经系统。研究表明，与传统小鼠相比，GF 小鼠的血脑屏障 (BBB) 通透性更大，因此大脑更容易接触微生物产物，进而导致神经病理学状况。

4、肠道菌群传递化学信号

肠道微生物群通过直接向大脑传递化学信号进行交流。例如，肠道细菌发酵膳食纤维会产生短链脂肪酸 (SCFA)，已被证明可以调节中枢神经系统的神经可塑性，还可以改善小鼠的抑郁行为。此外，肠道微生物群如拟杆菌、双歧杆菌、副拟杆菌、大肠杆菌属。能够产生神经递质 GABA，这表明肠道微生物群调节宿主生物体神经递质的浓度。

▼肠道菌群介导的氧化应激和神经退行性病变

人体肠道内定植着四种主要的共生菌门，包括厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门。肠道中的共生菌和致病菌都能通过调节线粒体活性来改变细胞的 ROS。

共生菌产生甲酰化肽，这些肽与巨噬细胞和中性粒细胞上的 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 结合，从而引发上皮细胞炎症。该过程导致 NOX-1 产生超氧化物，从而增加细胞的 ROS。

肠道乳酸杆菌和双歧杆菌具有将硝酸盐和亚硝酸盐转化为 NO 的能力，使肠道上皮成为 NO 的丰富来源。类似地，链球菌和杆菌利用 NOS 从 L-精氨酸产生 NO。

低浓度NO→保护；高浓度NO→有害

纳摩尔浓度的 NO 具有神经保护作用，是去甲肾上腺素能、非胆碱能肠道神经元的神经递质。而在较高浓度下，它会导致产生活性氧和氮物质 (RONS)（如超氧化物和 H₂O₂）而引起的有害影响，这进一步形成高活性羟基自由基，使其与神经炎症、轴突变性和神经退行性疾病相关。

肠道细菌产生的有益代谢物（如 SCFA）有助于通过影响线粒体活动来降低 ROS。这个后面章节详细讨论。

MAMPs维持微生物结构功能，影响大脑发育与炎症反应

膜相关分子模式 (MAMP) 维持着所有微生物类别的结构完整性和基本功能，甚至大脑也能检测到。这些是不同的化学基团，包括肽、核苷酸、碳水化合物和脂质。当宿主无法检测到此类分子模式时，它可能伴有急性到慢性炎症，并被发现会改变大脑的发育和功能。这些高度保守的结构基序与先天免疫系统细胞上的模式识别受体 (PRR) 结合，从而诱导线粒体 ROS 的产生和 NF-κB 通路的激活，导致炎症反应，引起神经元应激和细胞死亡。

在最近的一项研究中，据报道，细菌细胞壁成分肽聚糖易位到发育中的大脑，影响基因表达并导致社会行为的改变。同样，革兰氏阴性细菌细胞壁中的脂多糖被发现会损害小鼠的胎儿大脑发育、急性抑郁和认知障碍。此外，在 PD、自闭症谱系障碍 (ASD) 和突触核蛋白病模型中，急性和慢性暴露于 MAMP 是导致疾病症状的一个因素。

机会性病原体产生的细菌毒素，也对神经系统产生负面影响

发现梭菌属（Clostridium ）产生的致命毒素，如毒素 B、肠毒素和ε 毒素，可降低神经元活力，并通过破坏的 BBB到达大脑，抑制神经递质的释放。

葡萄球菌属（Staphylococcus）和芽孢杆菌属（Bacillus）产生的肠毒素和麦芽孢杆菌素可通过刺激迷走神经引起呕吐和疾病行为。

沙门氏菌和大肠杆菌等致病菌能够降解含硫氨基酸，从而在肠道中产生硫化氢 (H₂S) 。H₂S水平的升高会引起各种代谢活动的变化，如乳酸增加和ATP生成减少、环氧合酶2 (COX-2)活性抑制、线粒体对O₂的消耗减少、促炎细胞因子表达增加，并且已知会刺激高血压和神经炎症。

肠道菌群介导的氧化应激在神经退行性病变中的作用

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doi: 10.1016/j.jare.2021.09.005

神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）的病因病理涉及神经细胞内蛋白质错误折叠及其聚集，氧化应激也被认为是其病理因素之一。发现帕金森患者的肠道中肌间神经丛(Auerbach丛)和粘膜下神经丛(Meissner丛)存在α-突触核蛋白的聚集，暗示了肠道菌群在启动肠道α-突触核蛋白聚集中的作用，然后通过跨突触途径向上影响中枢神经系统神经元导致神经退行性变化。

▼阿尔茨海默病中肠道菌群介导的氧化应激

阿尔茨海默病：全球性的健康挑战

阿尔茨海默病 (AD) 是导致痴呆的主要原因，影响着全球超过 5000 万人口，其中老年人群的发病率更高，85 岁以上每 1000 人中约有 80 人患有该病。阿尔茨海默病的无症状病理学在记忆力减退和认知障碍等症状出现前约20年就开始了。

病理变化：蛋白质的异常积累

与阿尔茨海默相关的脑病理变化包括蛋白质淀粉样β蛋白 (Aβ-淀粉样斑块) 的细胞外积累和 tau 蛋白 (tau 缠结) 的细胞内积累。这种异常的蛋白质积累导致小胶质细胞被激活以清除 Aβ 和 tau 蛋白，但随着随后的衰老，会发生慢性炎症，引起神经元细胞死亡，从而导致萎缩。

氧化应激：阿尔茨海默的潜在危险因素

在可能的危险因素中，氧化应激和肠道微生物群的作用引起了科学界的关注，并被认为是神经退行性过程的直接可能后果。

许多研究表明，阿尔茨海默病患者大脑的抗氧化防御系统发生了变化，即超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性和水平降低。同时，氧化应激生物标志物（如丙二醛、4-羟基壬烯醛和F2-异前列腺素、蛋白质羰基、3-硝基酪氨酸、8-羟基脱氧鸟苷）在血液和脑脊液中含量较高，这些物质的浓度与认知障碍和脑重量成正比。

阿尔茨海默症脑内ROS的产生还表现为细胞器功能障碍，如线粒体（细胞色素C氧化酶缺乏）、未折叠蛋白反应 (UPR) 引起的内质网、神经斑块中金属离子的积累以及小胶质细胞的过度活化和随后的NADPH氧化酶的过度表达。

Aβ沉积和氧化应激之间也存在相互关系

即Aβ聚集会诱导氧化应激（也存在于线粒体、内质网和高尔基体等细胞器中），而氧化应激会诱导Aβ积累。甚至，神经元中tau蛋白的聚集会导致NADH-泛醌还原酶活性降低，从而导致ROS生成增加和线粒体功能障碍。

肠道菌群失调→炎症→神经退行性病变

最近的事实和数据显示，阿尔茨海默不仅是局限性脑炎症的结果，也是外周炎症的结果。肠道菌群失调会导致炎症，而炎症会随着年龄的增长而增加，血脑屏障被破坏，免疫系统被激活，随后出现神经退行性病变，另一方面，健康均衡的肠道有助于减少 ROS 产生的有害影响。

共生菌减少，致病菌增加

已发现患有阿尔茨海默的个体体内共生菌如双歧杆菌和厚壁菌数量减少，大肠杆菌、志贺氏菌和拟杆菌数量增加，随后出现炎症和 Aβ 积累增加。

肠道菌群变化与阿尔茨海默病严重程度的关联

同样，在 APP/PS1 小鼠模型中，当用广谱抗生素联合治疗时，Aβ 斑块形成也减少。5xFAD 小鼠阿尔茨海默模型显示微生物群向促炎物种转变，同时氨基酸分解代谢也发生变化，相反，抗生素治疗可逆转这种影响，这表明疾病的严重程度和肠道菌群转化之间可能存在联系。

Toll样受体激活与肠道屏障紊乱

肠道中形成的微生物淀粉样蛋白激活 Toll 样受体 (TLR)，分化簇 14 (CD14) 促进免疫反应，导致被忽视的错误折叠 Aβ 和 Aβ 清除受损，随后细胞因子产生增加，导致肠道和血脑屏障紊乱。此外，研究还表明，阿尔茨海默患者的肠道激素水平下降，相反，肠道微生物代谢物如 H₂S 和三甲胺增加。

与年龄有关的肠道微生物多样性下降

研究表明，随着年龄的增长，双歧杆菌属减少，变形菌增加，痴呆症不是由于 SCFA 减少而是由于脂质代谢受到干扰。双歧杆菌在调节胆固醇水平方面发挥着重要作用，直接促进胆固醇通过粪便排出，间接通过增加血清瘦素水平，从而参与维持海马可塑性和记忆功能。

肠道菌群影响神经递质

肠道细菌如乳酸杆菌和双歧杆菌会代谢抑制性神经递质 GABA。一项研究发现，在 APPSwe/PSEN1DeltaE9 双基因 (人类早老素(DeltaE9)和人鼠淀粉样前蛋白(APPswe)融合体阿尔茨海默小鼠模型中，海马突触可塑性发生了改变，其中发现 GABA 生成减少，同时谷氨酸能神经传递增加。虽然有报道显示蓝藻门太高会产生导致认知障碍的神经毒素，但尚未观察到与阿尔茨海默的关系。

淀粉样蛋白的交叉播种机制

另一个可能的连接环节是脑淀粉样蛋白的积累和肠道微生物群，涉及微生物淀粉样蛋白的交叉播种机制，其方式类似于朊病毒的传播，因此形成的不同淀粉样蛋白构象体在其细胞靶标中诱导不同水平的毒性，推测存在阿尔茨海默表型。

口腔菌群与阿尔茨海默

除了肠道微生物群外，还研究了口腔共生菌与阿尔茨海默之间的联系。有趣的是，口腔卫生不良和牙齿脱落会增加阿尔茨海默早期发病的风险。

关于口腔菌群与神经系统疾病的关联，详见：

口-肠-脑轴与精神健康的关系

▼帕金森病中肠道菌群介导的氧化应激

帕金森病 (PD) 的病理特征是多巴胺能神经元的进行性退化、磷酸化蛋白 α-突触核蛋白的聚集、过量 ROS 产生、线粒体功能障碍和小胶质细胞活化。其症状特征是患者无法控制自主运动（震颤、肌肉僵硬、行走困难和驼背姿势），这是由于大脑的黑质和纹状体区域受损所致。

它是第二常见的神经退行性疾病 (NDD)，影响全球超过 1% 的老年人口。

关于肠道与帕金森病之间的关系的第一份报告出现在1817年詹姆斯·帕金森的一篇关于震颤麻痹的文章中。

注：詹姆斯·帕金森，我们所说的描述帕金森病的这位前辈，全名是“James William Keys Parkinson”。1817年，62岁的James Parkinson发表了论文“An Essay on the Shaking Palsy”，在文中，详细地描述了六例被其称为患有“震颤麻痹”的患者，在论文中他注意到了患者不适，像被无法逃脱的魔鬼所控制。他对这种疾病的描述，很多都被现在的医学观察所承认：不自主震颤的同时还有肌肉乏力，即使在被支撑时也不能缓解；身体前驱，不能刹车，越走越快甚至要小跑起来；感觉和智能几乎不受影响.....

肠道病理与帕金森病的联系

后来的研究支持了这一观点，表明了病理过程是从肠道开始，然后影响大脑。越来越多的证据显示，帕金森病患者常见的特征包括肠道炎症、磷酸化α-突触核的早期积累导致跨过迷走神经的腹背侧运动神经元、便秘问题和肠道通透性增加，这表明了肠道菌群与帕金森病发病机制之间的密切关系。

接受迷走神经切断手术的个体患帕金森病的风险降低，这进一步支持了肠道与PD之间的联系。

氧化应激与神经元损伤

较低水平的谷胱甘肽（GSH）和较高水平的铁和H₂O₂使黑质致密部 (SNc) 神经元易受氧化应激。而且，该区域的脂质过氧化和多巴胺氧化会导致神经元细胞死亡。研究还表明，线粒体呼吸链功能障碍会导致过量的 ROS 产生。

相关病理与细胞毒性

复合物 1 的抑制剂会对多巴胺神经元产生细胞毒性作用，这一事实也支持了这一观点，患有 α-突触核蛋白、磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 诱导的假定激酶 1 (PINK1) 和 Parkin 病理的患者被检测到患有线粒体功能障碍和氧化应激增加。

异常蛋白聚集与肠道微生物群

与 AD 类似，异常蛋白质 α-突触核蛋白的聚集与氧化应激增加相关，反之亦然。谈到肠道微生物群的作用，一些致病菌会释放毒素，导致肠道和肠神经系统 (ENS)细胞的线粒体功能障碍，从而导致神经退行性。

肠道致病菌及其产物参与发病

帕金森病患者肠道中的致病菌增加及其微生物产物直接参与帕金森病的发病机制。为了支持这一事实，最近有报道称，大肠杆菌会产生一种名为 curli 的淀粉样蛋白，这种蛋白会促进 α-突触核蛋白在肠道和大脑中的聚集，会导致小鼠的运动障碍。

另一方面，当小鼠接受肠道限制性淀粉样蛋白抑制剂治疗时，小鼠的运动功能得到改善，便秘也得到改善，表明肠道与 PD 症状的病因有关。

克罗恩病与帕金森病共病风险高

肠道细菌引起的肠道炎症与 PD 中的进行性神经退行性病变直接相关。虽然 PD 患者的血清代谢谱和肠道成分发生了改变，但研究发现，在严重的 PD 情况下，肠道中的肠杆菌科细菌水平会增强，而抗炎细菌水平却非常低，这也表明它与克罗恩病的肠道炎症具有平行关联。这表明克罗恩病患者患 PD 的风险非常高。

同样，研究发现，在PINK1基因敲除小鼠模型中，柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）感染会通过诱发肠道炎症加重 PD 症状。

肠道菌群代谢物影响PD药物疗效

除了诱发炎症之外，肠道菌群还会发挥代谢作用，例如，在 PD 患者中，其代谢物 β-葡萄糖醛酸、色氨酸和 SCFA 会发生改变。

肠道菌群的一个显著特性是，它能够通过降低抗 帕金森药物的生物利用度或增加药物失活来降低其疗效，就像在标准左旋多巴治疗中的那样。

H2饱和水对PD症状的改善

在这些研究中，还发现肠道细菌产生H₂的减少是导致 PD 的因素之一。

当向患PD大鼠和 MPTP 小鼠模型提供 50% H₂饱和水时，发现它能够成功减少黑质中的神经元丢失以及氧化应激标志物，当在人体中进行双盲随机试验时，PD患者的运动评分有所改善。

肠道菌群参与帕金森病的证据

此外，针对这一观点，最近对过表达人类 α-突触核蛋白基因的 GF 小鼠 PD 模型的研究表明，SCFA 水平降低，小胶质细胞活化减少，运动功能改善，这表明肠道菌群直接参与了增强 PD。

当将 PD 患者的肠道菌群移植到无菌α-突触核蛋白过表达的小鼠模型中时，运动症状恶化，表明肠道菌群功能失调在 PD 患者中起着作用。同样，用神经毒素治疗的小鼠模型显示肠道菌群组成发生改变，致病性肠杆菌科细菌水平升高。

一些特定的细菌物种，如奇异变形杆菌（Proteus mirabilis）发现能促进小鼠的神经退行性病变。综合起来，这些研究表明，肠道微生物群加剧了人类和动物帕金森病模型中的神经元功能障碍和神经炎症。

注：奇异变形杆菌（Proteus mirabilis, PM）是革兰阴性细菌，属于肠杆菌科。在自然界中广泛存在，具有特殊的群集运动能力，可促进结石形成，在导管、泌尿系上皮中形成结晶生物膜，是引起感染的重要病原。

▼肠道微生物群与创伤性脑损伤

创伤性脑损伤 (TBI) 是世界范围内最常见的损伤类型之一，是导致死亡和残疾的主要原因之一。

TBI的广泛影响

TBI 造成的残疾不仅包括脑的原发性机械损伤，还包括损伤后的继发性损伤，这种损伤发生在细胞和分子水平，可能导致代谢异常，如线粒体功能障碍、氧化应激、炎症、小胶质细胞活化、兴奋性毒性，从而造成暂时或终身的认知障碍。TBI 的严重程度不仅集中在大脑上，还可能造成多器官损伤，是一种异质性病理生物学状况。

TBI的治疗现状

由于脑损伤的异质性，针对 TBI 引起的神经病理学的治疗方法仍然缺乏，需要考虑新的治疗方案。针对这一问题，肠道益生疗法因其能够恢复肠道菌群失调和 TBI 之间的双面关系而受到广泛关注。

肠道微生物群与 TBI 损伤之间存在双向关系

TBI 的全身表现之一是肠道蠕动和通透性紊乱、粘膜损伤、肠绒毛组织病理学改变，这表明肠道微生物群组成受到干扰。

最近的报告显示，暴露于轻度反复性脑损伤 20 天的小鼠会逐渐出现白质损伤、认知能力下降和轻度、短暂性的肠道菌群失调。

肠道菌群失调也会影响创伤性中枢神经系统损伤的病理生理、血脑屏障通透性改变和小胶质细胞激活，导致严重后果。

研究发现，在脑损伤之前和之后，小鼠 TBI 模型中的肠道菌群耗尽会导致海马 CA1 区神经元密度增加、联想学习障碍减轻以及病变体积缩小。

TBI中肠道菌群的变化

最近的研究还表明，脊髓创伤后会出现肠道菌群失调，导致椎管内炎症和病变病理。

• 肠道拟杆菌目和梭菌目中两种主要细菌的变化。包括Anaeroplasmatales, Turicibacterales、Lactobacillales在内的次要分类群也发生了持续变化。这种变化较持久，在受伤后持续约4周。

• 在啮齿类动物中度 TBI 模型中，肠道微生物群数量也发生了类似的变化，但厚壁菌门数量减少、拟杆菌门数量增加，这种变化在损伤后 2 小时内持续了约 7 天。

• 最近的报告显示，在小鼠 TBI 后 24 小时内，人类肠道微生物群中三种 Lactobacillus gasseri、Ruminococcus flavefaciens、Eubacterium ventriosum 数量迅速显著减少，而Eubacterium sulci、Marvinbryantia formatexigens增加。

• 此外，在严重受伤的多发伤患者中，在 72 小时内，拟杆菌目、梭杆菌目和疣微菌目数量减少，而梭菌目和肠球菌数量增加。

肠道菌群在TBI恢复中的作用

最近的一项研究指出，在 TBI 之前、期间和之后，广谱抗生素引起的肠道菌群失调会导致神经元丢失增加、神经发生受到抑制以及小胶质细胞和外周免疫反应发生改变，同时恐惧记忆反应也会发生调节。

因此，肠道菌群对 TBI 患者的影响具有至关重要的临床意义，因为 TBI 患者由于定期使用抗生素和长期住院，肠道菌群容易发生改变。此外，检测肠道菌群调节可能为识别 TBI 严重程度提供诊断工具，从而提供有针对性的治疗方法。

05抗氧化剂和神经保护

中枢神经系统与氧化应激

中枢神经系统极易受到氧化应激的影响，并导致神经系统疾病。由于高 O₂需求和过氧化敏感脂质细胞的涌入，中枢神经系统运作期间会产生高水平的 ROS。这种氧化代谢产生活性物质，用于传递氧化还原信号以调节突触可塑性等关键功能。

抗氧化剂（无论是酶促还是非酶促、内源性还是外源性）通过阻止 ROS 的产生或清除自由基或使自由基产物失活来保护大脑免受氧化应激。

抗氧化防御机制

• 第一道防线涉及使用内源性酶，如 SOD、谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx)、谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶。

• 第二道抗氧化防御线则涉及使用内源性非酶分子，如硫氧还蛋白、铁蛋白、转铁蛋白、铜蓝蛋白、白蛋白和金属硫蛋白。

• 此外，酶辅助因子（即辅酶 Q 和 α-硫辛酸）和代谢物（即胆红素、褪黑激素和尿酸）在抗氧化防御机制中起着重要作用。

• 天然膳食化合物（如维生素 A、E 和 C、黄酮类化合物、酚酸和类胡萝卜素）也被认为具有强大的抗氧化防御能力，可抵御氧化应激引起的神经退行性病变。

抗氧化酶的作用

抗氧化酶如：SOD通过催化超氧化物歧化为O₂和H₂O₂来降低超氧化物阴离子的浓度；GPx还原H₂O₂和脂质过氧化物；硫醇特异性过氧化物酶如过氧化物酶减少羟基过氧化物的量，过氧化氢酶将H₂O₂转化为H₂O和普通分子O₂。

自由基激活参与抗氧化途径的基因转录，保护细胞免受不利影响。

谷胱甘肽不足可能会限制过氧化物酶的活性，从而使神经元更容易受到氧化应激的影响。

体内和体外研究表明：

• SOD 和过氧化氢酶可提高 Aβ 诱导的神经元毒性后的神经元存活率。

• 硫氧还蛋白和硫氧还蛋白还原酶在脑中广泛表达，对亨廷顿氏病和 AD 的氧化应激模型具有神经保护作用。

重要途径与相关机制

Keap1-Nrf2-ARE 与神经退行性疾病相关的氧化应激防御机制有关，调节 SOD、硫氧还蛋白、过氧化物酶和 GPx 的活性。

NF-κB 是中枢神经系统 (CNS) 中的氧化还原传感器，可由 ROS 激活。

• 中等水平的 ROS 磷酸化 NF-κB 抑制剂，导致 NF-κB 活化。活化的 NF-κB 调节抗凋亡的表达并抑制 caspase 依赖性细胞死亡途径。

• 高水平的 ROS 会通过灭活 NF-κB 来抑制其结合。这种机制促进细胞凋亡，并停止促生存途径。

中枢神经系统抗氧化代谢的调节受到严格控制，而肠道微生物的作用是高度动态的。

06肠道菌群发挥神经保护作用

肠道菌群之间、与宿主等相互作用产生代谢物

肠道菌与菌之间、菌与宿主之间的相互作用通过产生各种代谢物（如可吸收维生素、多酚、SCFA、BDNF、可扩散抗氧化剂和氧化剂气体等）来调节内源性和外源性 ROS 水平。

肠道菌群通过代谢物调节屏障、免疫系统、神经系统

肠道微生物还控制代谢物对血脑屏障的通透性、紧密连接完整性和肠道屏障，调节免疫系统，阻止病原体在肠道定植。副交感神经系统的迷走神经感知肠道代谢物，并将肠道信息传达给中枢神经系统，以产生特定的反应。

肠道菌群与神经系统疾病的关系

在应激条件下，迷走神经张力受到抑制，并由于菌群失调而表现出有害影响，如肠易激综合征 (IBS) 和炎症性肠病 (IBD)。参与 AD 发病机制的 Aβ 蛋白由肠道细菌（如ENS 中的大肠杆菌和肠道沙门氏菌）表达。

有益的肠道微生物还会产生多巴胺、血清素和 GABA。这些是调节 ENS 活性并可能相互关联的中枢神经递质。

肠道菌群管理小胶质细胞，失调引发神经炎症

一些研究表明，肠道微生物管理小胶质细胞的激活和成熟，而激活的小胶质细胞会释放大量诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 来调节 NO 的产生。菌群失调会引发炎症性 iNOS 并导致神经炎症。

我们已经看到肠道菌群的潜在作用以及氧化应激在介导神经元疾病中的重要作用，近年来，开发基于抗氧化剂的疗法来治疗氧化应激诱导的神经退行性疾病的需求日益增长，并且成为科学研究的重点。

抗氧化剂疗法与肠道微生物组的作用

抗氧化剂是能够抵消ROS/RNS诱导的氧化应激的化学或天然物质。尽管已经观察到抗氧化剂对糖尿病、关节炎、白内障和骨质疏松症等疾病的强大治疗作用，但用于中枢神经系统疾病的抗氧化疗法有限，仍然需要深入了解其机制。

肠道微生物组的双重作用

肠道微生物组的作用具有两面性，一方面它负责神经退行性（肠道菌群失调和神经炎症）的基本机制，另一方面，肠道微生物组及其代谢物调节许多相关通路，表明它们具有神经保护治疗作用。

蛋白质、维生素等微生物分子通过多步生物合成途径产生，可能对宿主系统产生有益或有害的影响。因此，通过包括益生元和益生菌在内的适当饮食来维持健康的肠道微生物群是维持神经元健康的先决条件。

肠道菌群代谢物的作用及其对肠道菌群的调节过程在神经退行性疾病（NDDs）中的作用

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doi: 10.1016/j.jare.2021.09.005

肠道菌群在神经保护中的作用：

（A）肠道菌群释放的有益代谢物在减少炎症和氧化应激方面对脑细胞的特定影响示意图。

（B）粪菌移植 (FMT) 涉及将粪便细菌从健康个体转移到有病理状况的个体，被发现是一种有效的程序，可减少阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和多发性硬化症等神经退行性疾病的病理生理。

（C）和（D）分别使用抗生素治疗和益生菌治疗，它们在减少神经退行性疾病的发病机制方面显示出相当大的效果。

（E）无菌小鼠（没有肠道微生物的小鼠）显示神经退行性疾病的减少，也用于研究肠道微生物对大脑生理的影响，从而显示肠道微生物参与神经退行性疾病。

肠道微生物群在神经保护中的作用

​doi: 10.1016/j.jare.2021.09.005

07肠道菌群代谢物在神经保护中的作用及个体反应

肠道菌群与宿主分子的相互作用

▼胆汁酸

胆汁酸的生成与功能

胆汁酸在肝脏中产生并在肠腔中释放，主要参与脂质和脂溶性维生素的溶解、能量代谢信号传导，并且在脑的生理学和病理生理学中发挥重要作用。

胆汁酸对神经系统的影响

胆汁酸通过直接结合穿过血脑屏障的脑内受体或通过与肠道受体结合间接诱导成纤维细胞生长因子 (FGF) 和胰高血糖素样肽 1 的释放，影响脑不同区域的神经元活动以及迷走神经活动。

胆汁酸的神经保护特性

胆汁酸如熊去氧胆酸 (UDCA) 和牛磺熊去氧胆酸 (TUDCA) 具有神经保护特性且无细胞毒性，这分别在其 III 期临床试验和动物研究中得到证实。最近的数据显示，TUDCA 有助于减弱慢性 PD 小鼠模型中的自噬、α-突触核蛋白聚集和蛋白质氧化。

此外，它还有助于通过Takeda G 蛋白偶联受体 5/sirtuin-3 (TGR5/SIRT-3) 通路防止蛛网膜下腔出血大鼠的神经元凋亡。同样，UDCA 在带电多泡体蛋白 2B (CHMP2B) 内含子 5 额颞叶痴呆模型中表现出神经保护作用。

肠道微生物对胆汁酸的影响

肠腔内的肠道微生物群在脱水酶的作用下将初级胆汁酸（胆酸和鹅去氧胆酸）转化为次级胆汁酸，包括氨基酸与胆汁盐水解酶和其他酶促过程的解离，从而改变它们的核受体结合、溶解度和循环。在人类和小鼠的 AD、PD、ASD多发性硬化症模型中发现了次级胆汁酸水平的变化。

此外，细菌修饰的胆汁酸对 ALS 和中风有神经保护作用。肠道微生物群落的调节可导致胆汁酸水平和性质的变化，这可能是神经退行性或神经保护性的。

胆汁酸在神经保护和疾病治疗中的潜在应用

肠道微生物介导的脱氧胆酸增加会诱导小鼠 EC 中神经递质血清素的释放。胆汁酸代谢物被发现可改善脱髓鞘和减少氧化应激，通过分别作用于少突胶质细胞和小胶质细胞增强其神经保护作用。然而，微生物操纵的胆汁酸的潜在作用和影响尚不清楚，仍有待明确定义。

▼类固醇激素

类固醇激素在大脑发育和功能中的作用

类固醇激素发出的信号对大脑的发育和功能（记忆、决策和性行为）至关重要。类固醇激素在整个身体中循环时，会遇到肠腔内的微生物群。

肠道微生物对类固醇激素的修饰作用

肠道细菌在 β-葡萄糖醛酸酶和 β-葡萄糖苷酶介导的去结合反应中修饰类固醇激素，从而重新激活激素并阻止其排泄。因此，肠道微生物群通过降解和活化途径影响活性和非活性类固醇激素的水平。

肠道微生物与性激素代谢

研究发现，雄激素和雌激素受到肠道微生物群的影响。研究发现，大量肠道细菌能代谢雌激素，雌激素在粪便样本中也会发生氧化还原反应，这表明肠道微生物群发挥了作用。

研究发现，肠道微生物群还具有将睾酮和胆固醇转化为雄激素的能力。受微生物影响的雌激素具有神经保护作用，对小胶质细胞具有抗炎作用。

此外，肠道微生物群落改变会导致雌激素水平降低，从而导致慢性炎症和认知障碍。雌激素分子还会影响少突胶质细胞的分化和髓鞘形成。最近的报告还显示，即使在 MPTP 帕金森病小鼠模型中使用黄体酮治疗也显示出神经保护、抗炎和免疫调节作用，但神经保护作用是始于肠道还是大脑仍不清楚。

肠道菌群与饮食分子的相互作用

▼氨基酸

膳食氨基酸与肠道微生物代谢

膳食氨基酸也可以被肠道微生物代谢，它们对大脑的影响取决于膳食摄入的类型和频率。虽然肠道微生物编码的氨基酸在宿主体内循环，但影响中枢神经系统的氨基酸是由肠道细菌代谢的膳食氨基酸。

芳香族氨基酸

酪氨酸、色氨酸和苯丙氨酸等芳香族氨基酸被肠道细菌代谢为短链脂肪酸、吲哚衍生物、神经递质、有机酸、胺和氨。

酪氨酸

酪氨酸代谢的最终产物是由酪胺中间体形成两种儿茶酚胺、多巴胺和去甲肾上腺素。体外研究表明，大量肠道细菌可以产生毫摩尔范围内的去甲肾上腺素。最近的报告显示，非肾上腺素通过刺激 B-3 肾上腺素能受体增加星形胶质细胞的谷胱甘肽供应，从而保护神经元免受 H₂O₂诱导的神经元死亡。

研究发现，酪氨酸也被肠道微生物代谢为苯酚，如 4-乙基苯酚，随后在宿主体内被硫酸化为 4-乙基苯酚硫酸盐，在 ASD 小鼠模型中发现该物质升高，也是 ASD 儿童尿液的生物标志物。

色氨酸代谢产生的神经活性分子

色胺和犬尿氨酸等吲哚衍生物是肠道细菌代谢色氨酸的产物，是一种神经活性分子。吲哚丙酸是一种吲哚衍生物，可作为抗氧化剂减少神经炎症，并被观察到在减少 AD 病理方面具有潜在作用。

发现犬尿氨酸代谢物会影响焦虑、记忆和应激样行为。还观察到犬尿氨酸代谢途径的紊乱会促进炎症、兴奋毒性谷氨酸的产生和自由基攻击，表明平衡的犬尿氨酸具有神经保护作用，并在 AD、PD 和 HD 中具有抗炎作用。

色氨酸代谢物通过调节其芳烃受体有助于降低星形胶质细胞的炎症反应，同时也影响它们与小胶质细胞的相互作用。同样，还观察到吲哚酚-3-硫酸盐控制小胶质细胞的活化，随后控制其与星形胶质细胞的相互作用。

谷氨酸和精氨酸的神经保护

氨基酸谷氨酸也被肠道细菌谷氨酸脱羧酶转化为 GABA，一种抑制性神经递质，在小鼠模型中观察到它可以减轻抑郁和焦虑症状。

就氨基酸精氨酸而言，它被代谢成四种多胺，即胍丁胺、腐胺、亚精胺和精胺，它们的作用机理是谷氨酸受体并参与维持突触可塑性和记忆形成。

胍丁胺在作为脑中 α-2 肾上腺素能受体和咪唑受体的配体时，对中枢神经系统疾病有治疗作用。亚精胺也在 3-硝基丙酸 3-NP HD 模型中显示出神经保护作用。

此外，胍丁胺能刺激 Nrf-2 信号通路，改善脂多糖 (LPS) 诱导的 ROS 产生。体外和体内研究还表明，胍丁胺可保护星形胶质细胞和小胶质细胞免受氧化应激引起的损伤。这些研究表明肠道微生物内分泌学在神经科学中的潜在作用。

▼膳食纤维

肠道菌群可以将膳食纤维代谢成短链脂肪酸

未消化的膳食纤维（如复合碳水化合物多糖）在肠道微生物酶糖苷水解酶和多糖裂解酶的作用下，通过厌氧发酵转化为短链脂肪酸（SCFA）。

丁酸、乙酸和丙酸组成短链脂肪酸，是结肠上皮细胞的能量来源。除此之外，它还进入体循环，随后直接或间接影响许多器官的生理功能，包括神经发育和功能。

短链脂肪酸在神经退行性疾病中的作用

有报道显示，当通过使用益生菌混合物或使用抗炎短链脂肪酸来调节 AD 小鼠模型的肠道菌群时，有助于抵消疾病的进展。同样，短链脂肪酸被发现能有效加剧 GF 小鼠 PD 模型中的运动症状。

SCFA对神经系统的直接影响

短链脂肪酸和乙酸穿过血脑屏障，激活神经元，调节神经递质和神经营养因子的水平。一项研究表明，丙酸和丁酸会影响神经元细胞内的钾水平。

丁酸是调节表观遗传基因活化（组蛋白去乙酰化酶）的酶的强效抑制剂，并被发现在 AD、PD、HD、中风和记忆障碍的小鼠模型中起到强效抗炎剂的作用。

有趣的是，SCFA 会干扰 Aβ 肽之间的相互作用，形成神经毒性低聚物，从而预防 AD 病理。据报道，将野生型小鼠的粪便微生物群移植到 PD 动物模型中，同时给予丁酸，可显著改善运动症状和多巴胺缺乏症。

SCFA对神经系统保护的多重机制

当我们观察细胞特异性反应时，丁酸已被证明可以在体外减少星形胶质细胞中的神经炎症和氧化，而乙酸盐被这些细胞用作能量来源。

一项研究发现，SCFA 通过与内皮细胞上的 SCFA 受体结合来增加紧密连接蛋白的表达，从而有助于降低 血脑屏障的通透性并预防 LPS 诱发的癫痫和中风。

SCFA 通过减少小胶质细胞活化来减少大脑中的氧化应激，从而对抗 AD 和 PD 中的神经炎症。总之，从膳食纤维中获得的 SCFA 有助于改善大脑健康，具体取决于个人的肠道健康状况。

▼多酚

多酚的分类及抗氧化特性

多酚是植物中存在的生物活性分子，在植物的生长、保护和繁殖中起着根本性的作用。多酚分为黄酮类化合物、酚酸类化合物和单宁类化合物。

多酚的分子结构，即羟基的位置和芳香环取代的性质，使其具有清除自由基的能力，并被广泛研究作为治疗NDD的抗氧化疗法。

多酚的代谢及其神经保护机制

未吸收的多酚在宿主体内通过水解和酯化作用，在肠道微生物群的作用下转化为生物可利用和生物活性的代谢物，随后在到达外周组织之前进行甲基化、硫酸化、羟基化等修饰。

研究表明，从葡萄和葡萄酒中提取的白藜芦醇、从绿茶中提取的姜黄素和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯等不同多酚通过激活蛋白激酶通路（如 Keap1/Nrf-2/ARE）发挥神经保护作用，而这些通路是缓解内源性和外源性 ROS 的主要通路。

多酚代谢物在神经退行性疾病中的潜在作用

据报道，细菌多酚代谢物如 3-羟基苯甲酸和 3-(3′-羟基苯基)丙酸可抑制淀粉样蛋白聚集，从而有助于抑制 AD 的进展。

同样，据观察，黄酮类槲皮素可作为 BACE-1 抑制剂。此外，天然黄酮类原花青素可在体外 减轻鱼藤酮诱导的多巴胺能神经元的氧化应激。此外，肠道菌群产生的多酚（如阿魏酸）可促进神经发生，并在 AD和脑缺血的小鼠模型中显示出神经保护作用。

多酚与肠道菌群的相互作用及其对神经保护的影响

雌马酚和肠内酯也是肠道细菌通过代谢植物雌激素（多酚之一）产生的衍生物，可能对雌激素受体介导的经典神经保护途径产生影响。有趣的是，多酚还可以调节肠道菌群的组成，进一步将其转化为抗炎和神经保护代谢物。

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多酚等膳食成分与肠道菌群协同作用可以更好地改善骨质疏松症

肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

▼维生素B 和 维生素K

肠道微生物与维生素合成

肠道微生物也是维生素的重要来源，特别是维生素B和K，它们不仅对肠道微生物代谢至关重要，而且还对宿主的生理途径产生影响。

• 大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、丙酸杆菌和真杆菌等肠道细菌可产生维生素K；

• 枯草芽孢杆菌和大肠杆菌可产生维生素B2（核黄素）；

• 双歧杆菌、乳酸乳球菌和嗜热链球菌可产生维生素B9（叶酸）；

• 罗伊氏乳杆菌和费氏丙酸杆菌可产生维生素B12（钴胺素）。

维生素的吸收与生理作用

虽然膳食维生素通过小肠吸收，但微生物衍生的维生素的吸收发生在结肠中。为了预防新生儿出血性疾病，在肠道菌群建立之前，需要补充维生素K，这是血栓形成过程中必不可少的物质。

此外，维生素B和K对大脑发育和功能也很重要。就神经退行性疾病 (NDD)而言，许多研究表明维生素B和K在改善神经元健康方面发挥着有效作用。

维生素K在神经退行性疾病中的作用

研究发现，维生素K缺乏与AD的发病机制有关，增加膳食中维生素K的摄入有助于改善老年患者的记忆功能。

最近的报告显示，维生素K2（甲基萘醌-4）具有强大的抗氧化特性，能显著抑制鱼藤酮诱导的p38活化、ROS产生和caspase-1活性，进而恢复线粒体膜电位，显示出其在治疗神经炎症诱导的帕金森方面的潜力。

类似地，维生素 K2 可有效调节 PC12 小鼠神经母细胞瘤细胞中的 bax 和 caspase-3 活化，保护其免受 6-OHDA 诱导的细胞凋亡。

维生素缺乏与神经系统疾病的关系

最近的一份报告显示，帕金森病患者体内维生素 K2 水平低与炎症反应失调和凝血信号级联有关。

维生素 B 缺乏还与脚气病和多发性神经病等神经系统疾病有关。同样，叶酸缺乏与老年女性的认知障碍和进行性痴呆有关。而且，大量摄入 B6、B9 和 B12 可降低与 AD 认知能力下降有关的大脑区域萎缩的速度。此外，还需要更多建设性的研究来证明肠道微生物群产生的维生素在神经保护中的潜在联系。

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Tips:益生菌的抗氧化和抗炎作用

自由基可能带来的危害

ROS 形式的自由基是细胞正常代谢过程的副产物。自由基有可能破坏遗传物质、使酶失活、使复合碳水化合物解聚以及使脂质过氧化。

抗氧化剂的保护机制

细胞内分子的这种破坏会导致细胞死亡。为了平衡自由基，身体具有特定的抗氧化剂，如谷胱甘肽。

一些产品也开始流入医药市场以应对氧化应激，如阿魏酸 (FA)，因为它具有抗氧化和抗炎特性。它通过增强 BDNF 和神经生长因子 (NGF) 以及一些具有抗炎特性的神经肽的产生来帮助神经干细胞增殖。

益生菌在抗氧化应激中的作用

2017 年的研究，益生菌如植物乳杆菌 NCIMB 8826、发酵乳杆菌 NCIMB 5221和动物双歧杆菌也能通过细菌 FA 酯酶大量产生 FA。

由于其治疗效果，它在 AD 治疗中的应用越来越受到关注，用 FA 进行预处理已被证明可以减少 Aβ 原纤维并治疗 AD 小鼠的神经炎症。产生 FA 的益生菌通过清除 ROS 来抑制 β-淀粉样蛋白原纤维的形成和聚集。

SIRT1蛋白脱乙酰酶的抗氧化特性

其他益生菌蛋白，sirtuin-1 (SIRT1) 蛋白脱乙酰酶已被证明具有抗氧化特性。这种蛋白质调节宿主抗氧化途径的基因，并具有神经保护作用。

在接受治疗的转基因 3xTg-AD 小鼠中，观察到大脑中 SIRT1 蛋白的表达和活性恢复，Aβ 肽的形成减少。然而，在未经治疗的 AD 小鼠中，发现 SIRT1 的表达显著下降。

此外，SIRT1 活性增强可降低 p53 蛋白乙酰化，并通过抑制凋亡途径提高应激细胞的存活率。其他研究也表明，益生菌补充剂可激活 SIRT1 途径并激发抗氧化作用。

SLAB51益生菌配方的神经保护作用

最近的研究探究了一种名为 SLAB51（嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、植物乳酸杆菌、副干酪乳酸杆菌、德氏乳酸杆菌保加利亚亚种、短乳酸杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌）的益生菌配方缓解氧化应激的能力，并发现了其作用的分子机制。

SLAB51 还能增强 GPx 和过氧化氢酶抗氧化酶的活性，从而减轻氧化应激引起的损伤。在人类中也观察到了类似的发现，AD 患者大脑中的 SIRT1 浓度显著降低，这与 AD 患者大脑皮层中淀粉样蛋白 β 和 tau 的积累密切相关。一项补充益生菌菌株干酪乳杆菌 01 的人体研究报告称，SIRT1 水平有所提高。

肠道菌群与免疫反应

肠道菌群与宿主免疫细胞之间的关系非常脆弱。免疫细胞专门区分宿主友好细菌和致病细菌。如果这种关系受到损害，则会导致不必要的免疫反应，引发慢性炎症。这种分化是由肠上皮细胞启动的，肠上皮细胞负责根据细菌细胞表面抗原（如 LPS、肽聚糖和鞭毛蛋白）产生受过训练的巨噬细胞表型。当上皮细胞变得容易受到致病攻击时，抗原会转移到脉管系统中，并产生促炎细胞因子，如 IL（白细胞介素）-1、IL-6 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，从而导致感染性休克以及肠道和脑部炎症。

肠道微生物与神经系统炎症的关联

一些细菌毒素也可以穿过血脑屏障。为了探究微生物在淀粉样变性中的作用，研究人员通过评估认知障碍患者几种肠道微生物的促炎（CXCL2、CXCL10、IL-1β、IL-6、IL-18、IL-8、炎症小体复合物 NLRP3、TNF-α）和抗炎（IL-4、IL-10、IL-13）细胞因子活性进行了研究，结果发现：

大肠杆菌/志贺氏菌的数量增加和直肠真杆菌的数量减少与认知障碍和淀粉样蛋白阳性患者的促炎和抗炎细胞因子浓度变化显著相关。同时，在 AD 患者中观察到 IL-6、CXCL2、NLRP3 和 IL-1β 水平升高，而 IL-10 水平降低。这项研究表明，肠道微生物群可能引发、加重或减轻神经系统疾病的外周炎症。

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如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南

08推进肠脑研究的策略

随着技术的进步，有关大脑的知识正在成倍增加。神经科学家从分子生物学、分子遗传学、脑成像和其他新技术中生成了大量数据，并且对共享神经科学数据以进行各种分析有着浓厚的兴趣。

神经成像在预测和检测神经退行性疾病和精神障碍方面也非常有帮助。为了收集和分析神经科学数据，正在开发各种生物信息学工具，以进一步开发基于大脑功能的设备。到目前为止，研究人员对因各种压力条件而导致神经退化的分子通路有了初步了解。

集成数据库将有助于从公开来源收集与神经退行性疾病相关的不同类型的数据。

当前与神经数据相关的活跃数据库

​doi: 10.1016/j.jare.2021.09.005

随着高通量技术的加强，人们对微生物组的全面了解及其在人类健康中的重要性正在快速增长。

近期已证明肠道细菌可以改变中枢神经系统生理，而菌群失调可能是神经炎症的一个潜在因素。

微生物群影响左旋多巴治疗PD效果，数据库助力解析神经退行性疾病

据报道，在临床试验中，左旋多巴治疗 PD 的结果在招募受试者之间有所不同。这种差异是由于他们的微生物群造成的。L-多巴由不同肠道细菌物种（即粪肠球菌和Eggerthella lenta A2）的酪氨酸脱羧酶 (TDC) 和多巴胺脱羟酶 (Dadh) 代谢。

为了灭活细菌 L-多巴脱羧酶，人们发现了一种药物，即 (S)-α-氟甲基酪氨酸 (AFMT)。L-多巴和 AFMT 的组合被用于治疗帕金森病。与健康个体相比，AD 患者的肠道微生物群在分类学水平上发生了改变，例如拟杆菌、放线菌、瘤胃球菌、毛螺菌科。

宏基因组数据/16S RNA 测序数据支持菌群失调与 AD 之间存在明确关联。细菌产物（如 LPS 和 SCFA）与淀粉样蛋白病理有关。开发这些数据库的主要目的是将数据组织成一组结构化记录，这些记录有助于分析师检索信息进行不同的分析，从而为与神经退行性疾病相关的各种未解之谜提供解决方案。

09结 语

肠道微生物群与大脑的相互联系已导致神经科学研究取得变革性进展。迄今为止，发现的大多数研究都与肠道细菌神经科学研究有关，但肠道微生物群非常庞大，需要科学家的关注，以确定和描述肠道微生物及其群落对肠脑信号传导途径的影响。

★ 为什么大脑容易发生氧化应激？

目前我们了解到大脑含有丰富的神经元，突触以及神经胶质细胞，相比于其他器官有更高的能量代谢活动和要求，大脑的抗氧化防御系统较弱，因此容易出现氧化还原稳态紊乱。

大脑Ca²⁺的稳态失调，神经元的兴奋性氨基酸在大量摄入导致谷胱甘肽(SH)的耗竭，从而引发神经元的铁死亡。

神经递质如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素自动氧化生成ROS。大脑对由葡萄糖诱导的氧化应激敏感。大脑富含多不饱和脂肪酸，尤其是二十碳五烯酸（DHA），这使得其更容易受到氧化应激的影响，因为脂质过氧化和脑部利用过氧脂质进行信号传导。

脑部的微胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，对于大脑发育和功能至关重要。微胶质细胞活性取决于总的氧气生物可用性，并借此展示对突触的损伤，通过消耗更多氧气来产生O₂^-。H₂O₂和NO等反应性物质在损伤部位吸引微胶质细胞，引发局部炎症并推动神经退行性。

因此综合以上因素表面大脑容易发生氧化应激，这是很多神经退行疾病比如阿尔茨海默病，帕金森以及痴呆等的主要原因。

而大量的研究观察到肠道微生物组在通过其自身代谢产物或产生次生代谢产物减轻氧化应激、炎症和能量代谢方面发挥了不可忽视的作用。

★ 肠道菌群如何影响神经系统？

肠道微生物还控制代谢物对血脑屏障的通透性、紧密连接完整性和肠道屏障，调节免疫系统，阻止病原体在肠道定植。副交感神经系统的迷走神经感知肠道代谢物，并将肠道信息传达给中枢神经系统，以产生特定的反应。

在应激条件下，迷走神经张力受到抑制，并由于菌群失调而表现出有害影响，如肠易激综合征 (IBS) 和炎症性肠病 (IBD)。参与 AD 发病机制的 Aβ 蛋白由肠道细菌（如ENS 中的大肠杆菌和肠道沙门氏菌）表达。有益的肠道微生物还会产生多巴胺、血清素和 GABA。这些是调节 ENS 活性并可能相互关联的中枢神经递质。

肠道微生物管理小胶质细胞的激活和成熟，而激活的小胶质细胞会释放大量诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 调节 NO产生。菌群失调会引发炎症性 iNOS 并导致神经炎症。

★ 肠道菌群代谢物的作用

胆汁酸通过直接结合穿过血脑屏障的脑内受体或通过与肠道受体结合间接诱导成纤维细胞生长因子 (FGF) 和胰高血糖素样肽 1 的释放，影响脑不同区域的神经元活动以及迷走神经活动。

色胺和犬尿氨酸等吲哚衍生物是肠道细菌代谢色氨酸的产物，是一种神经活性分子。吲哚丙酸是一种吲哚衍生物，可作为抗氧化剂减少神经炎症，并被观察到在减少 AD 病理方面具有潜在作用。

短链脂肪酸和乙酸穿过血脑屏障，激活神经元，调节神经递质和神经营养因子的水平。一项研究表明，丙酸和丁酸会影响神经元细胞内的钾水平。

雌马酚和肠内酯也是肠道细菌通过代谢植物雌激素（多酚之一）产生的衍生物，可能对雌激素受体介导的经典神经保护途径产生影响。

而通过使用具有抗氧化和抗炎活性的益生菌来调节肠道微生物组已显示出有希望的神经恢复能力。

★ 益生菌帮助恢复神经系统

益生菌如植物乳杆菌 NCIMB 8826、发酵乳杆菌 NCIMB 5221和动物双歧杆菌也能通过细菌 FA 酯酶大量产生 FA。由于其治疗效果，它在 AD 治疗中的应用越来越受到关注，

最近的研究探究了一种名为 SLAB51（嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、植物乳酸杆菌、副干酪乳酸杆菌、德氏乳酸杆菌保加利亚亚种、短乳酸杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌）的益生菌配方缓解氧化应激的能力，并发现了其作用的分子机制。

从德氏乳杆菌（Lactobacillus delbrueckii）亚种Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus B3 和 Lactobacillus plantarum GD2 中分离出的胞外多糖可保护 SH-SY5Y 细胞免受 Aβ(1–42) 诱导的细胞凋亡，这表明它们有望成为药物治疗阿尔茨海默病 (AD)的有前途的天然化学成分。

★ 饮食塑造肠道菌群缓解氧化应激助力大脑健康

氨基酸谷氨酸也被肠道细菌谷氨酸脱羧酶转化为 GABA，一种抑制性神经递质，在小鼠模型中观察到它可以减轻抑郁和焦虑症状。

就氨基酸精氨酸而言，它被代谢成四种多胺，即胍丁胺、腐胺、亚精胺和精胺，它们的作用机理是谷氨酸受体并参与维持突触可塑性和记忆形成。

从葡萄和葡萄酒中提取的白藜芦醇、从绿茶中提取的姜黄素和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯等不同多酚通过激活蛋白激酶通路（如 Keap1/Nrf-2/ARE）发挥神经保护作用，而这些通路是缓解内源性和外源性 ROS 的主要通路。

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本文转自：谷禾健康

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