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[转载]癌症和微生物组：细菌如何影响免疫疗法
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认识免疫疗法
免疫疗法是一种利用人体自身的免疫系统来对抗疾病的方法，尤其是在癌症治疗中，它通过激活或增强免疫系统来识别和攻击癌细胞。这一疗法的核心在于激发免疫系统对肿瘤细胞的特异性反应，从而达到治疗目的。
免疫疗法具有高度的选择性和靶向性，能够减少对正常细胞的伤害，降低传统化疗和放疗的副作用。免疫疗法的种类多样，包括单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、过继细胞疗法等。
肠道微生物群与癌症治疗之间的关联已经成为癌症研究领域的热点。多项研究表明，肠道微生物群的组成和功能与癌症患者的免疫疗法反应性密切相关。肠道微生物群不仅在维持肠道健康中起着关键作用，而且在调节全身免疫反应、影响药物代谢和毒性反应中也扮演着重要角色。例如，某些特定的肠道细菌在调节免疫检查点抑制剂的疗效中起到关键作用，而抗生素的使用可能会干扰这一过程，影响治疗效果。
本文我们来了解肠道微生物组对 ICI (免疫检查点抑制剂) 疗效的影响，讨论了微生物组与先天和适应性免疫细胞相互作用以改善 ICI 反应的机制，微生物组衍生的代谢物和分子介导的抗肿瘤免疫反应对 ICI 的机制，同时也包括操纵肠道微生物组以提高 ICI 疗效的治疗策略和正在进行的临床试验。
01关于免疫疗法•
首先了解下关于免疫疗法相关的一些关键知识和问题：
➤ 免疫疗法如何利用人体自身免疫系统对抗疾病？免疫疗法利用人体自身免疫系统对抗疾病主要通过以下几种方式：
免疫检查点抑制剂（ICI）：
正常情况下，免疫系统中的某些蛋白质（如 PD-1和CTLA-4）起到“刹车”作用，防止免疫细胞过度活跃，以免对自身组织造成损伤。
而在肿瘤细胞中，它们会利用这些“刹车”机制来逃避免疫系统的攻击。
免疫检查点抑制剂通过阻断 PD-1 或 CTLA-4 等蛋白质，解除对免疫细胞的抑制，使免疫系统能够更有效地识别和攻击肿瘤细胞。
过继性细胞免疫治疗：
从患者体内提取免疫细胞（如 T 细胞），在体外进行基因修饰或培养扩增，使其具有更强的识别和攻击肿瘤细胞的能力，然后再回输到患者体内，发挥抗癌作用。
例如，CAR-T 细胞疗法就是通过对T细胞进行基因改造，使其表面表达能够特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），从而增强对肿瘤细胞的杀伤能力。
肿瘤疫苗：
包括预防性疫苗（如预防某些病毒感染引起的癌症，如 HPV 疫苗预防宫颈癌）和治疗性疫苗。治疗性疫苗通过向患者体内引入肿瘤相关抗原，刺激免疫系统产生针对肿瘤细胞的特异性免疫反应。
单克隆抗体治疗：
利用人工制备的单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞表面的靶点，直接杀伤肿瘤细胞或通过标记引导免疫系统攻击肿瘤细胞。
总之，免疫疗法旨在激发、增强或调节人体自身的免疫系统，使其能够更有效地识别和消除异常细胞，从而达到治疗疾病的目的。
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免疫系统 / 细胞免疫功能是一把双刃剑，过强或过弱都会危害人体健康，因此，需要对患者进行免疫功能的监测和评估。
人体免疫可以从三个层面进行探讨：
免疫系统
免疫细胞
免疫分子
在免疫细胞中，淋巴细胞谱系与髓样细胞谱系，各占半壁江山，共同抵抗外界对人体的侵袭。
淋巴细胞谱系由T细胞、B细胞、NK细胞组成；
髓样细胞谱系以中性粒细胞、单核细胞为代表
淋巴细胞是构成免疫系统的主要细胞类别，占外周血白细胞总数的 20%-45%，成年人体内约有 1012 个淋巴细胞。
淋巴细胞可分为许多表型与功能均不同的群体，如 T细胞、B细胞、NK细胞等，T 细胞和 B 细胞还可进一步分为若干亚群。淋巴细胞不同亚群的比例、数量以及功能会直接影响机体的免疫状态。
一，T淋巴细胞（简称T细胞）
起源于骨髓造血干细胞，在胸腺素及胸腺微环境影响下分化成熟为T细胞，故T细胞又称胸腺依赖性淋巴细胞。
T 细胞主要参与细胞免疫，表达CD3抗原，其中，T 细胞又包括辅助T细胞（Th）和细胞毒性T细胞（Tc），它们分别表达 CD4 和 CD8。
T淋巴细胞亚群的临床意义
它能反映机体当前的免疫功能、状态和平衡水平，并可以辅助诊断某些疾病，对分析发病机制，观察疗效及检测预后都有重要意义。
例如：CD4+/CD8+ 比值是指在血液中，CD4+ T细胞的数量与CD8+ T细胞数量的比率。这个比值对于评估免疫系统的健康状况非常重要。
CD4+/CD8+的其他临床应用场景
——器官移植
跟移植前相比，器官移植后CD4+/CD8+明显增加，则可能发生排斥反应。
——肿瘤病人
在肿瘤病人外周血中T淋巴细胞亚群数值都有异常，其特征是患者体内 CD3+细胞、CD4+细胞明显减少，而 CD8+细胞明显增加；CD4+/CD8+比值显著降低，说明肿瘤患者的细胞免疫功能处于免疫抑制状态，患者对识别和杀伤突变细胞的能力下降，形成了肿瘤的生长转移。
——再生障碍性贫血与粒细胞减少症
患者的外周血 CD4+细胞数减少，CD8+细胞数增多，CD4+/CD8+比值明显下降。
二、B/NK 淋巴细胞的临床意义
B 细胞主要参与体液免疫，表达 CD19 抗原；NK 细胞表达 CD16 和/或 CD56，在机体中不依赖抗原刺激自发地发挥细胞毒效应。淋巴细胞在免疫应答中起核心作用。
B淋巴细胞升高，见于细菌性感染、变态反应、自身免疫性疾病等。
B淋巴细胞降低，提示免疫功能低下，见于反复感染，严重病毒性感染等。
NK 细胞（CD3-CD16+和/或CD56+）能够介导对某些肿瘤细胞和病毒感染细胞的细胞毒性作用。
NK 细胞升高，主要见于感染早期、肿瘤早期、长期使用干扰素等药物，骨髓移植后、复发性流产等；
NK 细胞降低，提示免疫功能低下，见于病毒感染，恶性肿瘤、免疫缺陷、HIV。
注：以上内容参考自 赛欧细胞
02肠道菌群与免疫疗法的功效：从发现到应用➤ 肠道菌群和 ICI 疗效的研究进展2007~2013 年
小鼠研究表明肠道菌群可以刺激抗肿瘤免疫反应。
2015年
两项临床前小鼠研究首次将肠道菌群与 ICI 反应联系起来。
2018 年
小鼠和人类研究表明，肠道菌群的组成和多样性可以预测对 ICI 免疫疗法的反应。将对 ICI 有反应的患者的粪菌移植到无菌或抗生素治疗的小鼠中，可以改善肿瘤控制并改善对 ICI 的反应。
2019~2020 年
前瞻性研究证实，非小细胞肺癌（NSCLC）、肝细胞癌 (HCC)、黑色素瘤、肾细胞癌 (RCC) 患者的肠道菌群与 ICI 结果之间存在显著相关性。
在非小细胞肺癌 (NSCLC) 和肾细胞癌 (RCC) 中，细菌多样性较高的患者对抗 PD-1 疗法更敏感。对ICI 无反应者进行 FMT 后口服补充Akkermansia muciniphila 可恢复抗 PD-1 治疗反应 。
在黑色素瘤患者中，肠道菌群的多样性和组成与抗 PD-1 治疗反应呈正相关。大多数情况下，对 ICI 有反应的患者肠道中粪杆菌和瘤胃球菌科的丰度较高，其外周CD4 + T 细胞和 CD8 + T 细胞数量增加。另一项针对转移性黑色素瘤患者研究表明，长双歧杆菌、产气柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)、屎肠球菌（Enterococcus faecium）在有反应患者的基线粪便中更为丰富。
回顾性研究表明，抗生素与生存率下降和对 ICI 的反应减弱有关，支持抗生素引起的菌群失调与 ICI 疗效不佳之间存在因果关系。
2021 年
两项临床试验发现，ICI反应者的FMT联合抗PD-1疗法克服了黑色素瘤患者对 PD-1 阻断的耐药性。
肠道菌群和 ICI 疗效的时间表
doi：10.1186/s13045-022-01273-9
以上是肠道菌群对调节免疫检查点抑制剂（ICI）免疫治疗外，肠道菌群还可以影响细胞免疫转移（ACT）免疫治疗、CpG寡核苷酸（CpG-ODN）免疫疗法和基于细胞的免疫疗法。
➤ 肠道菌群对其他不同类型免疫疗法的影响ACT疗法
抗生素暴露降低了小鼠的ACT疗法疗效，而通过给予细菌脂多糖（LPS）来影响治疗效果，通过toll样受体4信号（TLR）传导恢复了治疗效果。另一项研究表明，肠道菌群通过增加CD8α+ DC的丰度和上调IL-1来维持ACT疗法的治疗效果。
注：过继性细胞转移（Adoptive Cell Transfer, ACT）疗法，是一种利用患者自身的免疫细胞进行癌症治疗的方法。它涉及从患者体内分离出T细胞，然后在体外进行改造，使其能够识别并攻击肿瘤细胞，最后再输回患者体内。包括TIL、TCR-T以及CAR-T等几种治疗方法。
CpG-ODN免疫疗法
在CpG-ODN免疫疗法中，肠道菌群激活TLR4，直接或间接启动肿瘤相关骨髓细胞对CpG-ODNs的TLR9依赖反应。CpG-ODN的有效性在无菌和暴露抗生素的小鼠中被削弱，影响了肿瘤坏死因子（TNF）和IL-12的产生。
注：CpG-ODN免疫疗法是一种利用CpG寡脱氧核苷酸（CpG ODN）来激活和调节免疫系统的治疗方法。它通过激活多种免疫细胞如自然杀伤细胞（NK细胞）、单核/巨噬细胞、树突状细胞（DC）、B细胞和T细胞等，来增强机体的免疫反应。
基于细胞的免疫疗法
肠道菌群介导的胆汁酸代谢增加了肝脏中CXCR6+自然杀伤T（NKT）细胞的丰度，并在肝细胞癌中发挥抗肿瘤作用。
总之，肠道菌群在调节免疫治疗方面发挥着重要作用，影响细胞免疫转移和各种免疫疗法效果，并通过不同机制影响治疗效果。这些研究揭示了肠道菌群对免疫疗法的关键影响，包括调节免疫细胞活性和相关信号通路，进而影响肿瘤治疗的效果。
03肠道菌群调节免疫改善 ICI 反应➤ 不同肠道菌群对 ICI 结果的影响★ 毛螺菌科（Lachnospiraceae）
不可切除肝细胞癌（HCC）患者在接受抗PD-1药物治疗后，有客观临床反应的患者的粪便样本中Lachnoclostridium富集，且与胆汁酸等特定细菌代谢物的高浓度相关。类似的现象也在对抗PD-1治疗有反应的黑色素瘤患者中观察到。Lachnospiraceae的某些菌株与改善无进展生存期（PFS）相关。
★ 瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）
Ruminococcaceae家族的共生菌通过降低肠道通透性促进宿主健康，并在产生短链脂肪酸如乙酸和丙酸中起重要作用。
临床研究表明，瘤胃球菌属在多种癌症类型中与ICI治疗反应性正相关，但其对ICI毒性的潜在影响及通过SCFA直接影响ICI效果的证据有限。不同瘤胃球菌属对ICI治疗反应的影响各异，表明需要进一步研究以开发基于肠道菌群组成的治疗反应预测生物标志物。
★ 颤螺旋菌科（Oscillospiraceae）
Faecalibacterium与ICI反应性：观察研究表明，Oscillospiraceae特别是F. prausnitzii的丰度与黑色素瘤患者对ICI的反应正相关，并减少不良事件。
Faecalibacterium刺激Tregs增殖并释放抗炎细胞因子如IL-10和IL-33，有助于维持肠道内抗炎因子平衡。
Faecalibacterium可能通过诱导CTLA-4+ Tregs的扩增增强抗CTLA-4治疗的效果，并作为增强疗效的辅助剂。
Faecalibacterium衍生的效果与免疫细胞频率增加相关，可能增强抗PD-1治疗的疗效，但研究结果存在差异。
★ 乳酸杆菌科（Lactobacillaceae）
乳酸菌作为共生菌具有免疫调节特性，常用作益生菌，临床前研究表明其能增强小鼠对anti-CTLA-4的反应，可能作为ICI治疗成功与否的生物标志物。
乳酸菌增强免疫应答：乳酸菌与小鼠树突细胞共培养可促进细胞成熟，增强免疫反应，提高IFN-γ和Granzyme B的产生，增加肿瘤中的CD8+ T细胞浸润，减缓肿瘤生长。
乳酸菌与PD-1抑制剂的协同效应：乳酸菌ZW18和L. reuteri的补充可优化肠道菌群组成，增强抗PD-1治疗的效果，通过不同机制提高CD8+ T细胞的活性和肿瘤组织中的IFN-γ表达。
★ 拟杆菌门
系统性抗生素治疗可能破坏其与厚壁菌门的比例，拟杆菌门增多，引起肠道菌群失衡和抗肿瘤免疫的负面影响。
负面影响：研究发现，拟杆菌门的丰度与黑色素瘤患者对免疫治疗的反应率呈负相关，高水平拟杆菌属与较差的ICI治疗反应有关。
拟杆菌门的增多可能抑制外周细胞因子反应，并促进免疫抑制细胞如Tregs和骨髓源抑制细胞的频率，从而影响ICI治疗的效果。
正面影响：尽管拟杆菌门的整体丰度与不良的ICI治疗反应相关，但某些物种如B. caccae、B. fragilis、B. thetaiotaomicron在转移性黑色素瘤患者中可能具有免疫刺激效应。
尽管拟杆菌门的某些物种对宿主免疫系统有益，但整体丰度与ICI治疗效果呈负相关。特定拟杆菌属的加入可能通过促进效应免疫反应来增强ICI治疗的效果，但需要更多研究来验证这一点。
★ 疣微菌科（Akkermansiaceae）
积极作用：Akkermansia muciniphila是一种在人体和动物消化系统中丰富的菌种，能分解黏蛋白，其丰度在对anti-PD-1/PD-L1治疗有反应的多种癌症患者中较高，有助于增强免疫反应和提高治疗效果。
增强免疫应答：A. muciniphila通过刺激树突细胞释放IL-12，减少免疫抑制Tregs的招募，增强Th-1相关免疫反应，与无进展生存期(PFS)相关。
注：该菌能通过其细胞膜中的脂质二酰基磷脂酰乙醇胺调节TLR1-TLR2分子途径，并在宿主代谢调节中发挥关键作用。
尽管A. muciniphila通常与正面的临床结果相关，但一些研究显示其在肠道微生物群中的主导地位可能预示着对anti-PD-1阻断的反应较差。
作为预测生物标志物和治疗策略：A. muciniphila的积极效果使其成为预测ICI治疗反应的潜在生物标志物，其口服给药在临床前模型中能将无反应者转变为有反应者，但剂量是关键因素。
★ 红蝽菌科（Coriobacteriaceae）
研究发现，对anti-PD-1治疗有反应的黑色素瘤患者中C. aerofaciens的丰度更高，且带有响应者菌群（包括C. aerofaciens）的无菌小鼠显示出更强的T细胞激活，导致增强的anti-PD-1效果和减缓的肿瘤生长。
C. aerofaciens的增加不仅促进T细胞激活，还通过提高IL-17A和CXCL1及CXCL5趋化因子的产生来促进炎症环境，同时减少紧密连接蛋白的表达，增加肠道通透性，这些免疫调节效应提示C. aerofaciens对ICI活性的重要性需要进一步探索。
★ 双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）
多项研究表明，双歧杆菌科的存在与增强的免疫介导的肿瘤抑制和ICI治疗的疗效相关。双歧杆菌与多种癌症（包括肾细胞癌、结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌）中ICI治疗的有效性增强有关。
双歧杆菌通过改变树突细胞的功能、促进CD8+ T细胞浸润、增加干扰素-γ的产生等机制，提高抗肿瘤反应。
双歧杆菌产生的肌苷通过T细胞特异性腺苷2A受体A2AR信号传导增强抗肿瘤能力，双歧杆菌通过抗原交叉反应，使表达特定新抗原的肿瘤对T细胞介导的破坏更加敏感。
双歧杆菌的这些特性使其成为潜在的预测ICI治疗反应的生物标志物，并且其作为单一治疗或与ICI治疗结合的策略在临床前模型中显示出前景。
临床前和临床研究中不同细菌对 ICI 治疗效果的积极和消极影响
doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101487
细菌种群与ICI治疗结果之间的关联
doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101487
注：癌症患者中绿色高亮细菌的存在或高丰度与不同癌症类型对ICI治疗的积极反应相关，而非应答患者中红色高亮细菌的流行率更高。
TNBC，三阴性乳腺癌；HCC，肝细胞癌；NSCLC，非小细胞肺癌；RCC，肾细胞癌；GI，胃肠道；CRC，结直肠癌；mCRPC，转移性去势抵抗性前列腺癌。
➤ 肠道菌群重塑TME，提高ICI疗效研究表明，肠道菌群调节 ICI 反应，有必要详细探索特定细菌种类和微生物代谢物对 ICI 的作用机制。
肠道菌群可调节先天性和适应性免疫，并影响 TME 中的抗肿瘤免疫反应。如下表，特定细菌种类在免疫背景下影响TME 以提高 ICI 疗效的复杂机制。
肠道菌群调节先天免疫、适应性免疫和肿瘤抗原，以改善 ICI 反应。
doi：10.1186/s13045-022-01273-9
A）调节先天性免疫■ 树突状细胞
双歧杆菌、十一种菌株及其代谢物和脆弱拟杆菌促进树突状细胞成熟或活化，随后活化 CD8 + T 细胞和 Th1 细胞。
树突状细胞 (DC) 是一组特殊的抗原呈递细胞，在 T 细胞活化和抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用。肠道菌群抗原或含有免疫调节剂的代谢物可用于动员和激活树突状细胞 ，逆转未成熟树突状细胞诱导的免疫耐受。
例如，口服双歧杆菌可增加树突状细胞 (DC) 活化，进而支持改善肿瘤特异性CD8 + T细胞应答，并恢复抗 PD-L1 疗法在肠道菌群“不利”的小鼠中的治疗效果。
11 种菌株与 ICI 相结合，可强力诱导干扰素 (IFN) γ + CD8 + T 细胞，以依赖于固有层 cDC1 和主要组织相容性复合体 (MHC) I 类的方式抑制肿瘤生长。
脆弱拟杆菌通过触发树突状细胞成熟和刺激 IL-12 依赖性 Th1 细胞免疫反应，增强了 CTLA-4 阻断的抗肿瘤作用。
此外，万古霉素介导的肠道微生物组成调节通过增加 cDC1 和上调 IL-12，提高了抗肿瘤特异性效应 T 细胞的活性。
■ NK细胞
植物乳杆菌增加 NK 细胞活化；
高盐饮食增加肠道通透性和肿瘤内双歧杆菌的定位，并增强 NK 细胞活化以诱导抗肿瘤免疫。
NK 细胞可以调节TME 中的DC 和 CD8 + T 细胞丰度并影响对 ICI 的反应。越来越多的研究发现 NK 细胞和肠道菌群之间的相互作用。
注：NK 细胞也被称为自然杀伤细胞，是一类重要的淋巴细胞，主要起着免疫监视和细胞毒灭活的作用。这些细胞在体内寻找并摧毁受感染或变异的细胞，帮助维持身体的免疫功能。NK 细胞是免疫系统中的重要组成部分，对抗病毒感染和肿瘤细胞具有重要作用。
具有高微生物多样性的 NSCLC 患者在 PD - 1 阻断反应中具有更高丰度的独特记忆 CD8 + T 细胞和外周 NK 细胞亚群。
植物乳杆菌有效增加天然细胞毒受体（NCR）蛋白的表达并促进 NK 细胞活化以触发先天免疫。
次优剂量的 PD-1 阻断联合高盐饮食显著抑制了小鼠的肿瘤生长。
高盐饮食的双重作用
研究发现，高盐饮食会导致肠道通透性增加，以及双歧杆菌在肿瘤内部的定殖（即定居和繁殖）。这些变化会促进自然杀伤细胞（NK细胞）的活化，进而增强身体对肿瘤的免疫反应，从而发挥抗肿瘤作用。
由于高盐饮食与慢性炎症、心血管疾病和自身免疫性疾病有关，因此食用高盐饮食被认为是一种不健康的生活方式。免疫系统会转向促炎作用，然而，这种不良副作用被发现对肿瘤免疫有益。
高盐饮食增加了肠道的通透性，有利于双歧杆菌进入肿瘤部位，刺激自然杀伤细胞(NK细胞)并激活T细胞，导致肿瘤细胞的破坏并增加苯甲酸盐水平。肿瘤细胞通过程序性细胞死亡受体蛋白L1逃避破坏，L1与PD受体结合并使T细胞失活。
尽管抗PD-1疗法可以恢复T细胞功能，但由于某些肿瘤的PD-1分泌功能，它并非对所有肿瘤都有效。通过测量苯甲酸盐水平可以指导抗PD-1疗法的效果。高盐环境提供了一种避免肿瘤细胞检查点抑制的途径，通过干扰免疫介导的炎症，这可以通过调节盐水平被用作治疗方式。
总之，高盐饮食是一把双刃剑，但通过影响肠道微生物组和其他细菌产物，在肿瘤免疫中有希望的作用，需要进一步研究以揭示其潜在的好处。
■ 单核细胞/巨噬细胞
喂食高纤维饮食、用产生 cdAMP 的A. muciniphila单定植或从 ICI 反应者转移粪便菌群可触发单核细胞-IFN-I-NK 细胞-DC 级联；
双歧杆菌以 STING 信号和 IFN-I 依赖的方式促进基于 CD47 的免疫治疗；
脆弱拟杆菌诱导巨噬细胞表型极化为M1。
IFN-I （I型干扰素）和单核吞噬细胞水平的偏差导致免疫失调和免疫抑制性 TME。微生物诱导的 IFN-I 信号传导介导从先天免疫到适应性免疫的转变（上图）。
注：I型干扰素是一类干扰素，包括多种干扰素如IFN-α和IFN-β等，在免疫系统中起着重要的调节和抗病毒作用。
微生物衍生的干扰素基因刺激物 (STING) 激动剂（如 c-di-AMP）诱导肿瘤内单核细胞发出 IFN-I 信号传导，从而使单核吞噬细胞转向抗肿瘤巨噬细胞 (Macs) 并引发单核细胞-IFN-I-自然杀伤 (NK) 细胞-DC 串扰。
喂食高纤维饮食、用产生 cdAMP 的A. muciniphila进行单定植或从 ICI 应答者转移粪便微生物群可改善抗肿瘤反应和 ICI 疗效。
类似地，研究显示双歧杆菌优先定植于肿瘤部位，以 STING 信号和 IFN-I 依赖的方式促进基于 CD47 的免疫治疗。
脆弱拟杆菌诱导巨噬细胞表型极化为M1，并上调细胞中 CD80 和 CD86 的表达，促进先天免疫。
B）调节适应性免疫■ CD8 + T 细胞
双歧杆菌、肠球菌、粪杆菌、瘤胃球菌和梭菌目促进 CD8 + T 细胞浸润至肿瘤组织；
厚壁菌门和放线菌门可提高ICI 应答者外周血CD56 + CD8 + T 细胞的活化；
11 种菌株可增加体循环中效应 IFNγ + CD8 + T 细胞的比例。
多项研究已证实，特定肠道菌群可在体循环或 TME 中 诱导 CD8 + T 细胞（上图）。例如，具有相对丰富的有益菌群（包括梭菌目、瘤胃球菌科或粪杆菌）的黑色素瘤患者，其抗原呈递增加，外周血和 TME 中的效应 CD4 + T 细胞和 CD8 + T 细胞功能改善，从而改善了 ICI 的抗肿瘤功效。
临床试验的证据表明，厚壁菌门和放线菌门在 FMT 与 PD-1 阻断反应者联合治疗中富集。FMT 和 PD-1 阻断联合治疗可刺激外周血单核细胞 (PBMCs) 中的粘膜相关不变 T (MAIT) 细胞和 CD56 + CD8 + T 细胞，并上调肿瘤部位 CD8 + T 细胞上人类白细胞抗原 (HLA) II 类基因 CD74 和 GZMK 的表达。
同时，FMT 联合 PD-1 阻断治疗后，难治性转移性黑色素瘤中的肠球菌相对丰度增加，导致肿瘤内 CD8 + T 细胞浸润增加和肿瘤细胞坏死。
此外，双歧杆菌和 11 种菌株也可以增加依赖树突状细胞 (DC) 的 CD8 + T 细胞的丰度，以提高 ICI 治疗效果。
■ CD4 + T 细胞
B. pseudolongum和脆弱拟杆菌刺激 Th1 免疫反应；
A . muciniphila触发CCR9+CXCR3+CD4+T 淋巴细胞募集到瘤床；
粪杆菌可增加 CD4 + T 细胞比例。
在小鼠模型中，B. pseudolongum主要通过肠道微生物代谢物肌苷促进 Th1 转录分化和抗肿瘤免疫反应，从而提高 ICI 疗效。
脆弱拟杆菌通过促进固有层树突状细胞的动员来刺激 IL-12 依赖的 Th1 免疫反应，从而恢复对 ICI 的免疫反应。
FMT无反应小鼠口服补充A. muciniphila可通过触发 CCR9 + CXCR3 + CD4 + T 淋巴细胞募集到瘤床来恢复抗 PD-1 反应。
注：瘤床(Tumor Bed)是指在肿瘤手术切除后，原有肿瘤所在的部位，包括切除肿瘤组织后的创面以及周围组织。瘤床的特征和变化对于肿瘤的预后和治疗效果起着重要作用。
在人类患者中，粪杆菌增加了外周血中的 CD4 + T 细胞比例和血清 CD25 的产生，并降低了外周血中的 Treg 细胞比例，从而诱导了伊匹单抗的长期临床益处。
注：伊匹单抗（yervoy）是首个免疫检查点抑制剂，于2013月由FDA批准上市，用于治疗转移性黑色素瘤或无法手术切除的黑色素瘤。伊匹单抗是一种抗CTLA-4抗体。
CTLA-4表达于T细胞表面，是第一个用于临床研究的Chemicalbook抑制性受体靶点。CTLA-4在T细胞活化阶段发挥抑制功能：T细胞活化后，CTLA-4在T细胞表面上调表达，一方面与CD28竞争性结合共刺激分子B7，另一方面传导抑制性信号来终止细胞活化，CTLA-4在维持免疫系统内稳态中起至关重要的作用。
C）肿瘤交叉抗原肠道菌群通过提供肿瘤交叉抗原来增强肿瘤细胞的免疫原性，从而改善 ICI 的疗效，包括抗原表位 TMP1 和抗原表位 SVY。
肿瘤免疫原性降低是肿瘤细胞抵抗T细胞杀伤的重要机制。
一方面，肠道菌群可以通过作用于肿瘤细胞表面的UBA6，直接增强肿瘤细胞的先天免疫原性，从而增强ICI反应。
另一方面，肠道菌群可以通过提供肿瘤交叉抗原来间接增加肿瘤细胞的免疫原性，从而促进ICI的疗效。已鉴定出肠道微生物表达的抗原与肿瘤细胞之间存在一些交叉反应性（上图C ） 。
Enterococcus hirae 基因组中的抗原表位尾长卷尺蛋白1（TMP1）与蛋白酶体亚基β4型（PSMB4）肿瘤抗原具有高度相似性。它们同时激活CD8 + T细胞，提高PD-1阻断疗法的疗效。
已证明共生菌短双歧杆菌表达的抗原表位SVYRYYGL（SVY）与肿瘤表达的抗原表位SIYRYYGL（SIY）相似，导致SVY特异性T细胞识别SIY并抑制肿瘤生长。
肠道微生物群及其代谢物对免疫疗法影响的机制
doi.org/10.1186/s40164-023-00442-x
04肠道菌群代谢物介导的对ICI抗肿瘤免疫反应
肠道微生物群调节抗肿瘤免疫的主要方式之一是通过代谢物。肠道微生物群合成或转化大量代谢物，这些代谢物是可以从肠道中的原始位置扩散的小分子，影响局部和全身抗肿瘤免疫反应，从而促进 ICI 疗效。
这里进一步讨论不同肠道菌群代谢物的机制以及肠道菌群特征的其他特征介导抗肿瘤免疫反应。
▼肌 苷肌苷是人体正常代谢产物，生理状态下参与核酸代谢、能量代谢和蛋白质合成，能激活免疫细胞、刺激新陈代谢。以往研究表明肌苷具有免疫抑制作用。而近年来更多研究发现肌苷可以重编程肿瘤微环境 (TME)，改善ICI治疗的反应性。目前的研究表明，肌苷主要通过以下机制影响ICI疗效。
肠道微生物代谢物肌苷促进ICI疗效的潜在机制
doi：10.1186/s13045-022-01273-9
肠道菌群A. muciniphila和B. pseudolongum的嘌呤代谢物肌苷，与ICI联合治疗可发挥协同抗肿瘤作用。
A) 肌苷增加肿瘤细胞的免疫原性
肌苷通过增强肿瘤抗原呈递和激活IFNγ及TNFα信号通路，提升肿瘤细胞的免疫原性，使免疫细胞更易识别并杀死肿瘤细胞。此外，肌苷还能通过抑制UBA6酶，增强T细胞介导的细胞毒作用，从而提高免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。
B) 肌苷促进免疫细胞活化
肌苷可能通过作用于肠癌、膀胱癌和黑色素瘤小鼠模型中T淋巴细胞上的A2AR，增强ICI疗效。它通过肌苷-A2AR-cAMP-PKA信号通路刺激cAMP反应元件结合蛋白（pCREB）的磷酸化，从而上调IL12Rβ2和IFNγ转录，促进Th1细胞分化和在TME中的聚集。
ICI 与肌苷联合使用的体内抗肿瘤作用需要共刺激物，例如 CpG 和 IL-12。肌苷还可以增强植物血凝素 (PHA) 介导的免疫反应，提高肿瘤抗原水平，并增强 T 淋巴细胞分化和增殖。此外，肌苷通过激活巨噬细胞刺激B淋巴细胞分化和抗体产生，发挥抗病毒和抗肿瘤作用。
C) 肌苷为CD8 + T细胞提供了替代碳源
肌苷可以在葡萄糖受限时作为CD8 + T细胞的替代碳源，缓解肿瘤细胞对CD8 + T细胞能量代谢的限制。
注：T 细胞通过嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）将肌苷代谢为次黄嘌呤和磷酸化核糖。肌苷的核糖体亚基进入中央代谢途径，为糖酵解途径和戊糖磷酸途径（PPP）提供 ATP 和生物合成前体。
▼短链脂肪酸（SCFA）结肠厌氧菌从未消化和吸收的碳水化合物或肠道上皮细胞分泌的糖蛋白中产生短链脂肪酸 (SCFA)。
肠道微生物衍生的短链脂肪酸与实体瘤的纳武单抗或派姆单抗治疗之间的关联已得到证实。
注：纳武单抗OPDIVO(nivolumab)具有免疫检查点抑制活性和抗肿瘤活性，用于先前有过治疗的晚期鳞状NSCLC患者。
派姆单抗（Pembrolizumab），是一种人源化单克隆抗体，主要用于治疗多种实体瘤和淋巴瘤。
研究发现，短链脂肪酸是重要的物理和化学屏障，可刺激潘氏细胞和杯状细胞产生 AMP 和粘液，从而维持肠粘膜屏障的完整性。
短链脂肪酸在复杂的肠道微生物免疫和代谢网络中发挥关键作用，影响免疫细胞和肿瘤细胞的活性（下图）。
肠道菌群代谢物SCFAs增强ICI疗效的潜在机制
doi：10.1186/s13045-022-01273-9
A) SCFAs抑制癌细胞增殖并诱导癌细胞凋亡
Faecalibaculum rodentiumPB1和H. biformis的代谢产物SCFAs中的丁酸，可抑制HDAC的活性和钙调神经磷酸酶介导的NFATc3转录因子的激活，从而阻断肿瘤细胞的增殖。
A . muciniphila产生的丙酸通过GPR43激活细胞周期抑制剂p21并下调IAP抑制剂，从而抑制癌细胞增殖，诱导细胞凋亡，提高ICI的抗肿瘤作用。
B) SCFAs改善抗肿瘤免疫反应
丁酸可以通过IL-12信号诱导CD8+T细胞中ID2的表达，直接增强CD8 + T细胞的抗肿瘤细胞毒作用。
SCFA 中的戊酸和丁酸促进 IFNγ 和 TNFα 等效应分子的表达，增强 CTL 的抗肿瘤作用。
C) SCFA为免疫细胞提供能量
SCFA 通过调节糖酵解、TCA 循环和 β-氧化等代谢途径，为 B 细胞、记忆 T 细胞和效应 T 细胞提供能量，从而增强 ICI 疗效。
▼漆树酸（Anacardic acid）漆树酸能调节抗肿瘤免疫反应
在前瞻性研究中，对接受 ICI 治疗的黑色素瘤患者粪便细菌的代谢组学分析显示，Bacteroides caccae显著富集，ICI 反应组的漆树酸水平大幅升高（62 倍，P < 0.01）。
注：漆树酸是一类具有生物活性的有机化合物，主要存在于腰果壳液中（Cashew Nut Shell Liquid, CNSL），也可以在其他漆树科植物中找到。这类化合物以酚类结构为特征，并具有多种生物学和药理学活性，包括抗菌、抗病毒、抗氧化和抗炎作用。
漆树酸激活先天免疫
漆树酸通过磷酸化丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 触发巨噬细胞中的经典活化途径，从而激活先天免疫。
漆树酸促进适应性免疫反应
漆树酸还能诱导中性粒细胞胞外陷阱( NET) 的产生，从而促进巨噬细胞、NK 细胞和 T 淋巴细胞产生肿瘤浸润免疫细胞，从而调节适应性免疫和抗肿瘤免疫。
临床前模型中，漆树酸的抗肿瘤作用
在乳腺癌模型中，漆树酸增加了肿瘤浸润的NK细胞和CTL的水平，并诱导了肿瘤细胞的凋亡（下图）。
doi：10.1186/s13045-022-01273-9
▼胆汁酸一些研究显示，肠道菌群代谢物，如次级胆汁酸或色氨酸，具有免疫抑制作用（上图5D、E）。
例如，胆汁酸代谢物3-氧化石胆酸和丰富的肠道代谢物异石胆酸可以抑制Th17细胞的分化。
此外，次级胆汁酸3β-羟基脱氧胆酸在DCs中表现出较弱的免疫刺激特性，从而诱导Foxp3的表达，增加Tregs的数量，促进免疫逃逸。
喂食次级胆汁酸或胆汁酸代谢细菌Clostridium scindens能减弱NKT细胞介导的肝脏选择性肿瘤抑制。
▼色氨酸IL-2通过激活STAT5-5-羟色氨酸（5-HTP)-AhR轴，诱导CD8+ T细胞的耗竭，并强烈表达色氨酸羟化酶1。
色氨酸代谢物有效促进乳腺癌肿瘤细胞的运动和迁移。
在接受纳武单抗治疗的黑色素瘤和肾细胞癌患者中，血清中犬尿氨酸/色氨酸比值的增加与总体生存率的降低有关。
非小细胞肺癌患者中，低血浆色氨酸代谢物-3-羟苯甲酸水平与延长的无进展生存期(PFS)显著相关。
▼其他肽聚糖（PG）和多糖（PSA）
肠球菌（Enterococcus）表达和分泌同源NlpC/p60 PG水解酶SagA，可以促进先天免疫传感蛋白NOD2的表达，并增强ICI抗肿瘤效力。此外，以NOD1依赖的方式识别源自微生物的PG可以促进系统性先天免疫。
Leuconostoc mesenteroides NTM048或脆弱拟杆菌产生的PSA作为免疫刺激剂，能够增强粘膜屏障并影响系统性免疫反应。PSA可被小肠中的DCs识别，并激活CD4+ T细胞分泌细胞因子，促进T细胞增殖，改善Th1/Th2细胞失衡，并促进淋巴组织形成功能。
TLRs（如TLR9及其激动剂CpG-ODN）在病原体识别和免疫反应启动中起着重要作用。艰难梭菌毒素A结合的DNA激活了TLR9信号和先天免疫反应。
外膜囊泡（OMV）
由细菌自然分泌的微生物来源外膜囊泡（OMVs）可以重新编程肿瘤微环境，并已被开发用于肿瘤免疫治疗剂、细菌疫苗、佐剂和药物递送载体。
OMVs表达肿瘤抗原，诱导先天免疫反应和抗原特异性T细胞介导的抗肿瘤免疫；生物工程改造的OMVs可表达多种肿瘤抗原，触发协同抗肿瘤免疫反应。
带有磷酸钙（CaP）外壳的OMVs能促进细胞毒性T细胞渗透和M2型巨噬细胞向M1型极化，有效改善免疫抑制性TME。此外，全身给药的细菌OMVs能特异性靶向并积聚在肿瘤床中，随后诱导产生抗肿瘤细胞因子CXCL10和IFN-γ，有效增强抗肿瘤免疫反应。
05肠道微生物群与 ICI 治疗毒性免疫检查点抑制剂（ICI）治疗在杀死肿瘤细胞的同时可能扰乱宿主的免疫平衡，导致免疫相关性结肠炎、肺炎，甚至危及生命的心肌炎。
多项研究表明，肠道微生物群在免疫相关不良事件（irAEs）中的作用是一把双刃剑。
一些肠道细菌的保护作用
小鼠模型验证了双歧杆菌、脆弱拟杆菌和伯克氏菌可在抗CTLA-4治疗的背景下改善肠道免疫病理学。
一项前瞻性研究显示，拟杆菌门的增加和参与多胺运输及维生素B生物合成的微生物基因途径与治疗转移性黑色素瘤患者ipilimumab造成的结肠炎的抵抗性有关。
注：Ipilimumab是一种单克隆抗体，主要用于治疗某些类型的癌症，如黑色素瘤、肾癌等。其作用机制是通过阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4），从而增强免疫系统对癌细胞的攻击能力。
另一些肠道菌群与ICI引起的高风险毒性有关
在接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者中，Lachnospiraceae 和Streptococcus 的富集与irAEs的增加有关。
肠道菌群的双重作用
有趣的是，不同的肠道微生物基线可能同时与良好的抗癌反应和ICI引起的毒性有关。在26名接受ipilimumab治疗的转移性黑色素瘤患者中，基线时富含Faecalibacterium和Firmicutes的患者易同时发生免疫治疗引起的结肠炎和增强的ICI敏感性，称为ICI背景下的疗效-毒性耦合效应。
肠道菌群作为预测生物标志物
肠道微生物如拟杆菌，也可用作预测接受联合CTLA-4和PD-1阻断治疗的晚期黑色素瘤患者ICI治疗毒性的生物标志物。
肠道菌群的重构与治疗毒性
通过重构肠道微生物组和增加结肠黏膜中Tregs比例，FMT这种治疗方式已在两例患者中显示出对免疫治疗引起毒性的有益效果。
这些研究表明，肠道微生物组对ICI引起的毒性具有复杂的正负作用。在充分筛选和操控肠道微生物组以增强ICI反应和减少irAEs之前，还需要更多证据。
06利用肠道微生物群与 ICI 相结合的治疗策略了解肠道微生物群及其代谢物对抗肿瘤免疫和免疫治疗反应的生物机制，对于合理调控微生物活动以提高免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效至关重要。下面介绍了结合肠道微生物群与ICI的治疗策略。
doi：10.1186/s13045-022-01273-9
▼粪菌移植（FMT）
粪菌移植（FMT）治疗指的是将个体的全部肠道微生物群进行移植，通常从ICI响应者中获取。
FMT制剂可以通过口服冻干胶囊或通过结肠镜或胃镜直接给药。FMT最初用于治疗对传统疗法耐药的艰难梭菌感染。
FMT增强抗肿瘤效果
近年来，多项研究表明，FMT可以增强ICI的抗肿瘤效果并克服对免疫治疗的耐药性。
在一项I期临床试验（NCT03353402）中，研究人员为十名对PD-1阻断治疗无反应的黑色素瘤患者进行了FMT和再诱导的抗PD-1治疗，结果显示十名患者中有三名出现肿瘤体积缩小，包括两名部分缓解（PR）和一名完全缓解（CR）。
同期另一项针对15名抗PD-1治疗耐药的黑色素瘤患者的临床试验（NCT03341143）显示，使用FMT联合帕姆单抗治疗后，三名患者显示PR，三名患者在12个月以上的时间里病情稳定（SD）。
FMT的应用是逆转ICI免疫治疗耐药性和减少irAEs的一种新方法。
FMT与ICI治疗结合的临床试验
目前，一些评估FMT与ICI治疗结合的安全性和有效性的临床试验正在进行中。
武汉大学人民医院肿瘤中心陈永顺教授团队与善泰健康合作的题为"Fecal microbiota transplantation plus tislelizumab and fruquintinib in refractory microsatellite stable metastatic colorectal cancer: an open-label, single-arm, phase II trial (RENMIN-215) "前瞻性临床研究结果在线发表于《eClinicalMedicine》上。
注：《eClinicalMedicine》是LANCET（柳叶刀）的高端金色子刊，医学类一区TOP期刊，影响因子15.1。
该研究对至少二线系统治疗失败的微卫星稳定型（MSS）晚期结直肠癌患者进行了创新性治疗。
从2021年5月10日至2022年1月17日，共纳入20名患者。中位随访时间为13.7个月。该方案耐受性良好，无因不良反应导致死亡。通过“三联疗法”（肠道菌群移植 + PD-1单抗 + 靶向药）有效延长难治型结直肠癌患者的生存期，粪便中双歧杆菌丰度较低、毛螺菌科丰度高和外周血中扩增的 TCR 可能是预后预测和风险分层的宝贵分类因素。
这一突破性的临床研究成果具有重要的科研价值和临床应用前景，同时也充分证明了善泰健康坚持采集山区儿童供体制备优质肠道菌群的价值。
一些评估FMT联合ICI治疗安全性和有效性的临床试验正在进行中（下表）。
doi：10.1186/s13045-022-01273-9
FMT治疗的安全性考量
尽管FMT治疗在接受ICI治疗的患者中显示出有前景的结果，但其长期安全性仍存在担忧。
2019年报道的两项独立临床试验中，两名患者在接受来自同一供体的FMT后，感染了产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠杆菌，其中一名患者死亡。这一研究促使美国食品药品监督管理局发布安全公告，警告FMT治疗的感染风险。
一项对供体粪便中多药耐药生物进行检测的回顾性队列研究显示，在66名受试者中，有6人（9%）在任何时间点检测出多药耐药生物。
因此，应定期筛查供体粪便，以严格限制可能导致不良感染事件的生物的传播，这对于免疫缺陷患者尤为重要。进一步的临床研究，对于更好地理解供体FMT的来源、移植程序和受体表型，对于成功的ICI-FMT联合治疗至关重要。
▼益 生 菌益生菌是指“当以适当剂量给予时，对宿主健康有益的活微生物群”。早期针对癌症患者的临床试验主要评估益生菌如何改变微生物群组成或调节抗肿瘤免疫。
一项针对乳腺癌患者的临床试验评估了益生菌（13种有益菌株）对TME中CD8+ T细胞浸润的影响（NCT03358511）。
接受益生菌（乳双歧杆菌和嗜酸乳杆菌）治疗的CRC患者在肿瘤、黏膜和粪便中有更多的丁酸盐生成细菌（NCT03072641）。
另一项试验表明，接受益生菌治疗的患者结肠黏膜中的IL-1b、IL-10、IL-23A mRNA水平较低（NCT01895530）。
益生菌作为免疫佐剂的作用
特定肠道微生物，如双歧杆菌、Akkermansia、肠球菌、粪杆菌、Ruminococcaceae，在ICI免疫治疗中起着免疫佐剂的作用。
多项临床试验正在评估益生菌与ICI联合使用的安全性和有效性。例如，MRx0518（粪肠球菌胶囊）主要依靠自由鞭毛蛋白激活TLR5和NF-κB信号通路，发挥抗肿瘤作用。
EDP1503是一种基于双歧杆菌的癌症免疫治疗新佐剂。临床试验（NCT03775850）显示，EDP1503与帕姆单抗联合使用是安全且耐受良好的，生物标志物研究发现，EDP1503通过上调CD8+ T细胞/Treg细胞的比例发挥作用。
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▼工程微生物组
随着细菌基因工程技术的发展，通过改造肠道微生物群或其代谢物来改善免疫检查点抑制剂（ICI）的抗肿瘤反应变得可行。与FMT相比，基因工程药物具有特异性。
基因工程细菌的临床前模型应用
目前，经过基因改造的营养缺陷型和可诱导性大肠杆菌、双歧杆菌、李斯特菌和沙门氏菌已被用于静脉内、肿瘤内和口服给药途径的临床前模型中，显示出抗肿瘤效果。
利用工程菌作为药物载体
利用多种菌株（包括沙门氏菌和梭菌）在固体肿瘤中的靶向特性，使它们成为递送和诱导免疫刺激剂、延缓肿瘤生长和转移的理想载体。
工程化细菌的临床试验进展
SYNB1891是一种基于大肠杆菌生物学设计的双重固有免疫激动剂，被改造后表达STING激动剂CADPR，可刺激IFNs表达并实现抗肿瘤效果。正在进行临床试验以探索SYNB1891联合阿替利珠单抗在晚期实体瘤中的安全性和有效性。
工程化益生菌增强T细胞活性
L-精氨酸通过调节T细胞代谢来增强T细胞存活和抗肿瘤活性。
工程化益生菌大肠杆菌Nissle 1917菌株在肿瘤部位定植，并持续将代谢产物氨转化为L-精氨酸。在小鼠中，该菌株的肿瘤内注射增加了细胞内L-精氨酸浓度，触发肿瘤内CD4+ T细胞和CD8+ T细胞浸润，并在与抗PD-L1联合使用时产生协同抗肿瘤效果。
这些结果表明，工程化微生物治疗能够通过代谢调控肿瘤微环境，以增强免疫治疗的疗效。
▼其他策略通过调控肠道微生物群来增强免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的治疗策略还包括调整饮食和生活方式、摄取益生元和避免使用抗生素。
肿瘤治疗疫苗的开发
利用肿瘤交叉抗原和肠道微生物来源的免疫激活剂，开发新的肿瘤治疗疫苗，如Ty21a、JNJ-64041809、VXM01。这些疫苗的开发为增强ICI疗效提供了新的途径。
微生物衍生药物的应用
EO2401是一种结构上与肿瘤相关抗原相同的微生物衍生多肽药物，EO2401联合纳武利尤单抗的临床试验正在胶质母细胞瘤和肾上腺皮质癌患者中进行。
口服微生物群衍生化合物（如噬菌体和微生物代谢物）可能比完整或特定活菌移植更加实际和精确。噬菌体作为一种治疗策略，可以调节肠道微生物群、免疫系统和肿瘤微环境。
短链脂肪酸戊酸（VPA）是一种微生物来源的代谢物。评估VPA与ICI联合使用在实体瘤患者中安全性和有效性的临床试验已经在进行中。
▼未来研究方向和挑战菌群影响ICI疗效的准确性
肠道菌群对肿瘤ICI治疗的影响是多方面的，甚至是双向的。未来研究需要准确分类针对免疫细胞或通路的有利和不利的菌群特征，并充分了解它们在不同肿瘤微环境中的作用。
提高治疗策略的精准度
了解菌群-代谢物-免疫轴有助于直接操纵来自肠道菌群的特定免疫刺激代谢物或化合物，而不是整个或独特的活菌移植，以改善ICI反应。其他促进抗肿瘤免疫反应的菌群衍生分子的作用可能成为未来ICI临床前或临床研究的方向。
肠道菌群作为预测有效性的生物标志物
患者的菌群数据可以与其他已知的相关预测标志物（如PD-L1表达和肿瘤突变负荷）相结合，以预测免疫治疗的潜在疗效或不良事件。
提高临床试验的有效性
在人体临床试验中，需要全面监测影响肠道菌群的因素，如饮食、益生菌、抗生素、药物、心理健康、宿主免疫系统、宿主遗传学、地理因素、肿瘤类型和分期等。
整合微生物学、遗传学、免疫学、代谢组学、分子病理学和流行病学的多层次多维度研究设计将成为未来个性化癌症治疗的一部分。
通过这些策略和研究方向，我们可以更深入地理解肠道微生物群在抗肿瘤免疫治疗中的作用，并开发出更有效的治疗方案。
07结 语肠道微生物组与免疫调节
肠道微生物组与先天性和适应性免疫细胞发生相互作用，增强先天性免疫细胞的中间效应，增强适应性免疫细胞的抗肿瘤作用，增加肿瘤细胞的免疫原性，从而重新编程TME的免疫力并改善ICI反应。
微生物代谢物与ICI效率
微生物衍生的循环代谢物调节多种人体生理，并从其在肠道中的原始位置扩散，介导局部和全身抗肿瘤免疫反应，从而促进ICI效率。
肠道微生物组与ICI相结合的治疗策略
例如适当的抗生素选择、益生菌摄入、FMT和细菌基因工程，可能为肠道微生物组及其代谢物成为ICI的优良佐剂提供新的可能性。进一步了解ICI与肠道微生物组协同作用的机制并准确识别免疫刺激和免疫抑制菌株或途径，有望开发更有效的ICI联合治疗策略并推进精准医疗策略。
肠道微生物群在癌症治疗中的应用前景广阔
首先，肠道微生物群的特性有望用于早期检测和预后评估。通过分析患者的粪便样本，可以评估其肠道微生物群的组成，预测对特定免疫疗法的反应性，从而为临床医生提供个性化的治疗方案。
其次，肠道微生物群的调节可能成为提高治疗效果的策略。例如，通过益生菌/益生元的补充、饮食调整或粪便微生物群移植，可以优化肠道微生物群的组成，增强免疫系统的抗癌能力。
肠道微生物群在癌症治疗中的作用日益受到重视，其在预测治疗反应、优化治疗策略和开发新型抗癌药物方面具有巨大潜力。
未来的研究需要进一步深入探索肠道微生物群与癌症治疗之间的具体作用机制，以及如何在临床实践中有效利用这些发现，为癌症患者带来更好的治疗效果和生活质量。
附录：
免疫疗法的治疗效果如何评估？
免疫疗法的治疗效果可以通过以下多种方式进行评估：
肿瘤大小和数量的变化
通过影像学检查，如 CT、MRI 等，观察肿瘤的大小、数量以及是否有新的病灶出现。这是评估治疗效果的常见指标之一。如果肿瘤缩小或消失，通常表明治疗有效。
肿瘤标志物水平
某些肿瘤会产生特定的蛋白质或生物标志物，检测血液中这些标志物的水平变化可以辅助评估治疗效果。
症状改善
患者的症状，如疼痛、呼吸困难、乏力等的减轻或消失，也可以反映治疗的效果。
生存时间
包括无进展生存期（PFS），即从治疗开始到肿瘤出现进展或患者死亡的时间；总生存期（OS），即从治疗开始到患者死亡的时间。较长的 PFS 和 OS 通常表示治疗效果较好。
免疫细胞的活性和数量
通过检测血液中免疫细胞（如T细胞、NK细胞等）数量、活性和表型，了解免疫系统的状态，评估免疫疗法对免疫系统的激活和调节作用。
免疫相关指标
如细胞因子水平、免疫检查点分子的表达等，也可以作为评估免疫治疗效果的参考。
患者的生活质量
通过问卷调查等方式评估患者在身体功能、心理状态、社会功能等方面的生活质量改善情况。
需要注意的是，免疫疗法的效果评估可能较为复杂，有时可能会出现假性进展或延迟反应等特殊情况，需要综合多种评估指标和患者的具体情况进行判断。
免疫疗法可以用于哪些癌症的治疗？
免疫疗法目前已被广泛应用于多种癌症的治疗，以下是一些常见的例子：
黑色素瘤：免疫疗法在黑色素瘤的治疗中取得了显著成效
非小细胞肺癌：特别是对于某些特定基因突变阴性的患者
肾癌：包括肾透明细胞癌等
膀胱癌：尤其是晚期或转移性膀胱癌
头颈癌：如头颈部鳞状细胞癌
淋巴瘤：例如经典型霍奇金淋巴瘤
胃癌：在特定情况下可以用
肝癌：部分肝癌患者
结直肠癌：微卫星不稳定高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者效果较好
随着研究的不断深入，免疫疗法的应用范围还在不断扩大，有望为更多癌症患者带来希望。
免疫疗法的治疗周期一般是多久？
免疫疗法的治疗周期并没有一个固定的标准，会因癌症类型、患者个体情况、治疗方案以及治疗反应等多种因素而有所不同。
一般来说，免疫治疗可能需要持续几个月到几年不等。
对于某些癌症，如黑色素瘤，可能需要进行几个月的初始治疗，然后根据治疗效果和患者的耐受性，决定是否继续维持治疗。维持治疗的周期可能会持续数月甚至数年。
在肺癌的治疗中，免疫治疗的周期也会因病情和治疗方案而异。有的患者可能需要持续治疗 2 年左右，而有些情况下可能会更长。
对于一些治疗效果显著且耐受性良好的患者，医生可能会建议长期使用免疫治疗药物以防止癌症复发。
需要注意的是，医生还会定期评估患者的病情、治疗效果和不良反应，从而调整治疗方案和治疗周期。
免疫疗法治疗效果和患者耐受性有哪些关系？
免疫疗法的治疗效果和患者的耐受性密切相关。
首先，患者对免疫治疗的耐受性好，能够按计划完成治疗疗程，这有助于药物充分发挥作用，从而提高治疗效果。如果患者因耐受性差而频繁中断治疗或减少药物剂量，可能无法达到理想的治疗浓度和作用时间，影响对肿瘤细胞的抑制和杀灭效果。
其次，耐受性不佳可能导致严重的不良反应，如严重的免疫相关炎症等。这些不良反应不仅会影响患者的生活质量，还可能需要使用大量的药物来控制，这些药物之间的相互作用有时会干扰免疫治疗药物的疗效。
另外，耐受性差可能使患者心理负担加重，产生焦虑、恐惧等不良情绪，影响患者的治疗依从性和信心，进而间接影响治疗效果。
相反，良好的耐受性能够让患者保持积极的心态，更好地配合治疗，有助于增强免疫系统的功能，提高免疫治疗的效果。
总之，患者对免疫疗法的耐受性在很大程度上影响着治疗效果，而治疗效果的好坏也会反过来影响患者的耐受性和治疗依从性。
免疫疗法的优势和劣势
免疫疗法与其他传统疗法（如手术、放疗、化疗）相比，具有以下优势和劣势：
优 势
长期效果：免疫疗法有可能产生持久的免疫记忆，一旦有效，其疗效可能持续较长时间，甚至实现长期的肿瘤控制或治愈。
全身性治疗：能够激发全身性的免疫反应，不仅可以作用于局部肿瘤病灶，还可以对转移灶发挥作用，减少肿瘤复发和转移的风险。
低毒性：相比化疗等方法，免疫治疗的全身性副作用通常较轻，对正常细胞的损伤相对较小，患者的生活质量相对较高。
适用范围广：对于一些晚期或转移性肿瘤，以及传统治疗方法无效的患者，免疫疗法仍可能有一定的效果。
当然，免疫疗法也可以与其他治疗方法（如化疗、放疗或靶向疗法）结合使用，从而增强治疗效果。
劣 势
起效较慢：免疫治疗发挥作用通常需要一定的时间，不像手术能迅速切除肿瘤，也不像化疗有时能较快地缩小肿瘤体积。
个体差异大：不同患者对免疫治疗的反应差异较大，部分患者可能疗效不佳。
价格昂贵：免疫治疗药物的研发和生产成本较高，导致治疗费用昂贵，给患者带来较大的经济负担。
潜在的免疫相关不良反应：虽然相对较轻，但仍可能出现免疫相关的炎症反应，如免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎等，需要密切监测和及时处理。
预测疗效困难：目前还缺乏准确可靠的方法来预测哪些患者能够从免疫治疗中获益，导致治疗的选择存在一定的盲目性。
随着研究的不断深入和技术的进步，免疫疗法的优势有望进一步扩大，劣势也有望逐渐得到改善。在实际治疗中，医生会根据患者的具体情况，综合考虑各种疗法的特点，制定最适合的个体化治疗方案。
免疫疗法的适用人群有哪些？
免疫疗法的适用人群主要包括以下几类：
晚期癌症患者
对于一些晚期癌症，如晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌等，在传统治疗方法效果不佳时，免疫疗法可能成为一种有效的治疗选择。
具有特定基因突变的患者
例如携带微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者，往往对免疫治疗有较好的反应。
肿瘤突变负荷（TMB）高的患者
TMB 高通常意味着肿瘤产生了更多的新抗原，更容易被免疫系统识别，免疫治疗效果可能更好。
部分血液系统恶性肿瘤患者
如某些类型的淋巴瘤等。
一线治疗后复发或进展的患者
在其他治疗方案失败后，免疫疗法可能为他们提供新的治疗机会。
然而，并非所有癌症患者都适合免疫疗法。医生会综合考虑患者的身体状况、肿瘤类型、基因突变情况等多种因素，来判断患者是否适合接受免疫治疗。同时，在治疗过程中也会密切监测患者的反应和副作用，以便及时调整治疗方案。
哪些人群不适合免疫疗法？
以下人群可能不适合免疫疗法：
自身免疫性疾病控制不佳的患者
如患有严重的类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，免疫治疗可能会加重自身免疫反应，导致病情恶化。
器官功能严重障碍的患者
例如存在严重的心肺功能不全、肝肾功能衰竭等，可能无法耐受免疫治疗带来的潜在副作用。
处于急性感染期的患者
身体正在对抗严重的感染，此时进行免疫治疗可能会进一步影响免疫系统的平衡，加重感染或影响治疗效果。
怀孕或哺乳期妇女
免疫治疗可能对胎儿或婴儿产生潜在的不良影响。
对免疫治疗药物成分过敏的患者
这会引发严重的过敏反应，危及生命。
患有精神疾病或无法配合治疗和随访的患者
免疫治疗需要患者密切配合治疗和定期随访，以监测疗效和不良反应。
对于每个患者是否适合免疫疗法，需要医生根据患者的具体情况进行综合评估和判断。
免疫疗法有哪些不良反应？
免疫疗法的副作用是一个重要的问题，因为它们可能会影响患者的生活质量和治疗效果。
免疫疗法的副作用包括疲劳、发热、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、瘙痒、呼吸困难、头痛、肌肉疼痛、关节疼痛等。需要对这些副作用进行评估和管理。
免疫疗法可能会引起多种不良反应，免疫疗法的副作用可以分为两类：
与免疫疗法直接相关的副作用
与免疫疗法间接相关的副作用
与免疫疗法直接相关的副作用包括免疫相关不良事件（irAE）和免疫检查点抑制剂相关不良事件（ICI-AE）。
皮肤反应：如皮疹、瘙痒、白癜风等。
胃肠道反应：如腹泻、结肠炎、恶心、呕吐等。
内分泌系统紊乱：可能导致甲状腺功能异常（甲状腺功能减退或亢进）、垂体炎、肾上腺功能不全等。
肝脏毒性：表现为转氨酶升高、肝炎等。
肺部问题：如肺炎、咳嗽、呼吸困难等。
心血管系统不良反应：如心肌炎、心包炎、心律失常等，严重情况下可能危及生命。
关节和肌肉疼痛：可能出现关节炎、肌痛等症状。
神经系统症状：头痛、头晕、外周神经病变等。
这些不良反应的发生机制主要与免疫系统被过度激活，攻击自身正常组织和器官有关。不过，并非每个接受免疫治疗的患者都会出现不良反应，且不良反应的严重程度因人而异。在治疗过程中，医生会密切监测患者的身体状况，以便及时发现和处理这些问题。
免疫疗法在治疗周期内需要注意什么？
在免疫疗法的治疗周期内，需要注意以下几个方面：
饮食方面：保持均衡的饮食，摄入富含蛋白质、维生素和矿物质的食物，以增强身体的抵抗力。避免食用过多油腻、辛辣和刺激性食物。
作息规律：保证充足的睡眠，规律作息，避免过度劳累，有助于维持免疫系统的正常功能。
按时复查：按照医生的要求定期进行血常规、肝肾功能、肿瘤标志物等检查，以及影像学检查（如 CT、MRI 等），以便及时监测治疗效果和发现可能出现的不良反应。
关注身体变化：留意自身的身体状况，如是否出现发热、咳嗽、皮疹、腹泻、关节疼痛等异常症状。若有不适，及时告知医生。
用药管理：严格按照医嘱用药，不可自行增减药量或停药。
心理调节：保持积极乐观的心态，避免过度焦虑和紧张，可以通过适当的运动、与家人朋友交流等方式缓解心理压力。
避免感染：注意个人卫生，勤洗手，避免去人员密集、容易感染的场所。
运动适度：根据自身身体状况，进行适量的运动，如散步、瑜伽等，但避免剧烈运动和过度劳累。
告知医生其他用药：如果在治疗期间需要使用其他药物，包括保健品、中草药等，应提前告知医生，以防药物相互作用影响免疫治疗效果或增加不良反应风险。
主要参考文献
Zhao W, Lei J, Ke S, Chen Y, Xiao J, Tang Z, Wang L, Ren Y, Alnaggar M, Qiu H, Shi W, Yin L, Chen Y. Fecal microbiota transplantation plus tislelizumab and fruquintinib in refractory microsatellite stable metastatic colorectal cancer: an open-label, single-arm, phase II trial (RENMIN-215). EClinicalMedicine. 2023 Nov 14;66:102315.
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本文转自：谷禾健康
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