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[转载]肠道病原体感染定植的三个关键角色——炎症、营养与共生菌群

已有 502 次阅读 2024-5-6 14:30 |系统分类:科普集锦|文章来源:转载

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日常生活中大部分人都可能碰到过食用了不卫生或过期变质食物以及水源后,出现过恶心、腹痛,并伴有腹泻、食欲不振、呕吐等症状?如果有就要当心,这可能是病原体感染引起的胃肠道炎症

但是,即使食用了同样食物水源,不同人表现不一样。有的人表现无严重症状,有的人却症状严重,那么是什么因素导致病原体进入肠道后定植或无法定植,什么因素影响其进一步的感染?

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胃肠道感染,也称作胃肠炎,是指病毒细菌或其他病原微生物侵入消化道,引起的一系列消化系统症状的疾病。

这些微生物主要是通过食物或水进入人体后,在胃肠内繁殖并产生毒素,导致黏膜损伤免疫细胞浸润,进而引发一系列病理生理变化。胃肠道感染的症状包括腹泻、腹痛、恶心呕吐以及食欲减退等。严重时还可能出现脱水电解质紊乱甚至死亡

有人可能会问:我们胃肠道中有那么多的微生物,为什么稍微一点外来的微生物就会让我们生病呢?的确,人体肠道内栖息着大量微生物,包括数万亿细菌,统称为肠道微生物群。微生物群的各种细菌成员在多个复杂层面上参与合作和竞争的生理网络。在过去10年中,测序技术领域的进步极大地增进了我们对共生微生物群影响的各种生理和病理过程的理解

越来越多的人类疾病,如炎症性肠病2型糖尿病肥胖心血管疾病过敏结直肠癌等被发现与微生物群组成的改变有关。此外,关于健康个体中人类微生物群的组成、其随时间和不同人之间的差异以及环境因素(即饮食)遗传背景如何塑造微生物群的也正在变得更加清晰。

正常、健康的肠道微生物群可以在肠道中产生不利于肠道病原体定植的条件,这被称为定植抗性。肠道微生物群通过多种机制提供针对感染的保护,包括抗菌物质的分泌营养竞争上皮屏障完整性的支持噬菌体免疫激活。这些机制共同有助于抵抗外源微生物的定植。

微生物群稳态受到干扰时,定植抗性可能会暂时受到破坏病原体就有机会生长到高水平。这种破坏可能是由接触抗生素饮食变化益生菌药物的应用以及各种疾病引起的。定植抗性的减弱会促进内在病原体的定植或增加对感染的易感性

病原体扩张的后果之一是引发宿主炎症反应病原体介导的疾病。同时在肠道炎症患者中,通常会观察到微生物群组成异常,称为“生态失调”。这通常的特征是兼性厌氧细菌(例如肠杆菌科、芽孢杆菌)的相对丰度增加,同时,拟杆菌属等专性厌氧细菌的减少。不过到目前为止,尚不清楚生态失调是肠道炎症的原因还是结果,但我们有充分的理由证明两者之间存在显著的相关性

除了肠道微生物外,宿主营养通过影响宿主免疫系统病原体资源的可用性,进而影响感染结果。从宿主角度看,维持活跃的免疫反应需耗费大量精力。营养状况的降低可能削弱宿主抵抗感染的能力,并在其他条件不变的情况下增加病原体的危害

另一方面,从病原体角度看,宿主营养的数量(食物量)和质量(特定营养成分)的变化可能影响感染期间病原体生长资源的可用性和类型。在此情况下,生长较快的病原体或更高的病原体适应性/负载量可能导致更大的毒力

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Pike VL,et al.Proc Biol Sci.2019

在本文中,我们将讲述健康人体肠道微生物的抗感染作用;讨论了营养与感染的关联。此外,本文重点关注肠道感染中炎症与微生物群的双向作用、发炎肠道中肠道病原体和肠道微生物群的竞争,以及最后提出了通过营养与微生物作用有助于预防和治疗感染的方法

01 肠道微生物的抗感染作用

▸ 如何区分病原菌和共生菌

在感染医学中,共生菌致病菌之间的区分仍然是一个重要标准,有益的共生现象对立的致病性代表了细菌行为范围的两个极端,尽管很少有细菌微生物组成员表现出真正的致病行为。多细菌物种或菌株可以根据其环境背景宿主生理状态动态改变其作为共生体或病原体的能力。

例如,微生物组失调宿主免疫缺陷,可以将肠球菌(Enterococcus faecium)从一个几乎无害的肠道微生物组成员转变为血流感染的原因。

单个水平基因转移事件可以改变共生生活方式致病生活方式之间的平衡,例如,当预测的编码毒素成为肠出血性大肠杆菌或皮肤定植和口咽定植的白喉杆菌的主要毒力因子时。这意味着,原本可能是相对无害的微生物,在获得某些特定基因后,其生物学性质和行为可能发生显著变化,从而增加了其致病潜力。这种基因的转移和表达可以使这些微生物在宿主体内表现出更强的侵袭性和病原性,从而对宿主健康构成更大的威胁

扩展阅读:

微生物共生与致病性:动态变化与识别挑战

在这篇文章中,我们将常规引起感染的外来细菌称为病原体,而不常引起感染的细菌称为共生菌,越来越多的证据表明,一些共生细菌对人类健康至关重要

▸ 稳定的肠道共生菌对健康至关重要

而健康的肠道内有一个稳定的微生物群落,可以抵抗外来细菌和病原体的侵袭,这就是所谓的“定植抵抗”,这个概念至少从上世纪50年代就被认识到了。

不成熟的微生物群落(比如婴儿的微生物群落)或者受到抗生素或者饮食破坏的微生物群落可能会失去这种保护作用

在健康个体中,共生稳定的肠道微生物群通过多种机制提供针对感染的保护,包括抗菌物质的分泌营养竞争上皮屏障完整性的支持噬菌体免疫激活。这些机制共同有助于抵抗外源微生物的定植。

肠道微生物介导的定植抵抗机制

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Ducarmon QR,et al.Microbiol Mol Biol Rev.2019

▼分泌抑菌物质

肠道微生物群能产生各种具有抗菌作用的产物,包括短链脂肪酸次级胆汁酸细菌素。每一种都以特的方式抵抗外源微生物的定植。它们的作用机制如下所述。

// 短链脂肪酸影响细胞内pH值和代谢功能来抑制细菌生长

短链脂肪酸(SCFA)主要由细菌通过不易消化的碳水化合物发酵产生。三种主要的SCFA是乙酸盐丙酸盐丁酸盐,占总量的90%至95%。在稳态条件下,丁酸盐是肠上皮细胞的主要营养物质,并通过β-氧化进行代谢,可以维持肠道内的厌氧环境

短链脂肪酸通过影响细胞内pH值和代谢功能来抑制细菌生长。研究表明,SCFA浓度与肠道不同区域的pH值呈负相关。在较低pH值下,短链脂肪酸以其非离子形式更为普遍,这些非离子酸可以穿过细菌膜,扩散到细胞质中。在细胞质内,它们解离,导致阴离子和质子积聚,从而降低细胞内pH值

短链脂肪酸已被确认为抑制鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)生长的关键因素,并且对致病性大肠杆菌艰难梭菌具有抑制作用。这些SCFA主要由拟杆菌梭菌厌氧共生细菌产生,这些细菌是成年哺乳动物微生物群中的重要成员。

短链脂肪酸还可以影响病原体的毒力:例如,丙酸和丁酸可以抑制鼠伤寒沙门氏菌的毒力因子。短链脂肪酸还可以作用于宿主,降低氧气浓度为病原体生长创造一个不利环境

// 胆汁酸具有抗菌作用,减少病原体定植

胆汁酸是分泌到小肠中的两亲性胆固醇衍生分子。它们的主要功能是乳化脂肪脂溶性维生素以供吸收,但它们也具有抗菌特性

大部分结合的初级胆汁酸(50%至90%)在远端回肠中被重吸收,而其余部分可以在结肠中进行细菌代谢。一些细菌(主要是梭状芽胞杆菌)通过复杂的生化途径进行 7α-脱羟基作用,将解离的初级胆汁酸转化为两种主要的次级胆汁酸:脱氧胆酸和石胆酸

一些胆汁酸对许多细菌具有杀菌作用,包括金黄色葡萄球菌多形拟杆菌艰难梭菌等。证据如下:

-其中一种细菌,C. scindens ,通过产生次级胆汁酸与对艰难梭菌的定植抗性相关。C.scindens能够保护小鼠免受艰难梭菌的侵害,并恢复次级胆汁酸水平。

-使用HT-29细胞系,石胆酸已被证明可以增强肠上皮中抗菌肽LL-37的转录

-此外,初级胆汁酸鹅去氧胆酸通过激活小肠FXR受体间接启动先天防御机制,具有保护作用。

// 细菌素通过多种机制发挥其抗菌作用

细菌素是由特定细菌物种产生的短有毒肽,能够抑制其他物种的定殖和生长。细菌素通过多种机制发挥其抗菌作用,主要方式包括直接杀死目标细菌或抑制其生长。这些机制具体如下:

-细胞膜破坏:许多细菌素可以通过插入到细菌的细胞膜中,形成孔洞。这些孔洞破坏了细胞膜的完整性,导致细胞内容物的泄漏,最终引起细菌细胞的死亡。

-干扰细胞壁合成:某些细菌素能够干扰细菌细胞壁的合成。例如,它们可能会抑制细胞壁的主要构建块(如肽聚糖)的形成,从而阻止细胞壁的正常建造和修复,导致细菌无法在分裂或生长过程中维持其结构的完整性。

-抑制核酸合成:直接或间接影响DNA和RNA的合成或功能。例如,它们可能会阻止核酸的复制或转录,或者干扰核酸的修复过程,从而抑制细菌的生长和繁殖。

-蛋白质合成抑制:细菌素还可能通过抑制蛋白质的合成来发挥作用。这通常是通过与细菌的核糖体结合,阻断蛋白质合成的关键步骤来实现的。

-代谢途径干扰:此外,一些细菌素可能会干扰细菌的代谢途径,如阻断能量产生的关键酶的活性,从而削弱细菌的生存能力。

▼与病原菌的营养、空间竞争

细菌会在肠道中竞争营养物质,这对于同一物种的不同菌株尤为重要,因为它们通常需要相同的营养物。多项研究使用不同的大肠杆菌菌株已经证明了营养竞争在细菌定植抵抗中的重要性。以下是一些研究证据:

// 利用相同营养物的菌株竞争有助于抑制病原菌

本土大肠杆菌菌株与致病性大肠杆菌O157:H7 竞争氨基酸脯氨酸。在粪便悬浮液中,高脯氨酸利用率的菌株通过耗尽脯氨酸池抑制致病菌的生长,而添加脯氨酸可逆转此抑制效果,证实了菌株间的营养竞争

除氨基酸外,不同的大肠杆菌菌株还利用肠粘液中的不同糖类。当小鼠肠道中存在两种大肠杆菌菌株共同利用与O157:H7相同的糖时,O157:H7无法在小鼠中定植。但若只有一种共生菌株存在,O157:H7则能成功定植,显示这两种共生体能共同耗尽所有致病菌所需的糖

营养竞争还涉及微量营养素,如铁。已知鼠伤寒菌在感染过程中从发炎的肠道吸收大量铁。益生菌大肠杆菌Nissle能高效清除铁,单次给药可显著降低鼠伤寒菌的水平。对铁的竞争可能是大肠杆菌Nissle 能够减少鼠伤寒沙门氏菌在小鼠体内定植的另一种解释。

总之,这些研究表明,通过营养竞争吸收病原体所需的关键营养物质,可以有效地抵抗病原体定植。因此,未来的策略可能会集中在培养能在特定营养素上胜过病原体的益生菌菌株,这在肠道微生物群紊乱时尤为重要,如抗生素治疗期间及其后,因为这是外源细菌最易定植的时期。

// 对粘附位点的空间竞争可以预防感染

除了基于营养的功能性生态位外,细菌还必须竞争物理空间。有些物种更喜欢以内腔或外粘液层的食物为生,或更罕见的是上皮表面的食物。

上皮细胞的密切身体接触是某些病原体生活方式的重要组成部分(例如弯曲杆菌、某些致病性大肠杆菌鼠伤寒沙门氏菌),因此对粘附位点(通常是聚糖结构)的物理竞争有助于预防感染或病理

定植抵抗的直接和间接机制

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Pickard JM,et al.Immunol Rev.2017

▼影响肠道屏障

肠道屏障由内外粘液层上皮屏障及其相关的免疫屏障组成。内部粘液层不可穿透且牢固地附着在上皮层上,形成了一道防止细菌直接接触上皮层并引发潜在炎症的物理屏障。

// 缺乏可利用营养物质时粘液降解细菌会消耗外粘液层

共生肠道微生物居住在非附着的外粘液层中并代谢营养物。粘液层变薄会增加对病原体定植的敏感性,这可能由于西式饮食中缺乏微生物可利用的碳水化合物(MAC)引起。

当MAC稀缺时,粘液降解细菌Akkermansia muciniphilaBacteroides caccae消耗外粘液层,使细菌更接近上皮层。宿主通过增加粘蛋白(MUC2)的表达来适应,但这种适应往往不足。

然而,内粘液层的损伤可以通过施用长双歧杆菌逆转,这可能因其刺激粘液生成。

// 肠道微生物对于维持粘液屏障的完整性非常重要

一方面,有益的微生物如乳酸菌双歧杆菌可以通过产生短链脂肪酸等代谢产物来增强粘液层的保护作用,这些代谢产物能刺激粘液的产生和分泌,从而增强屏障功能

另一方面,某些条件下如不健康的饮食习惯导致有益微生物减少,而粘液降解细菌的比例增加,可能会导致粘液层被过度消耗粘液屏障变薄,从而使肠道更容易受到病原体的侵袭

总之,粘液层是抵御外源微生物定植的首要屏障。研究已证明饮食是维持屏障正常功能的重要因素,这表明通过饮食干预特定的益生元和益生菌可能成为未来的治疗选择。

▼影响系统免疫

目前,肠道微生物影响全身免疫反应的最佳机制可能是其对适应性免疫系统T细胞的影响

// 肠道微生物影响T细胞的分化、影响炎症反应

研究表明,胃肠道微生物群可以影响T细胞群分化为辅助性T(Th)Th1、Th2和Th17细胞或具有调节表型的T细胞。具体来说,丁酸盐作为短链脂肪酸促进外周诱导的调节性T细胞的分化,并以这种方式能够抑制全身炎症的发展

SCFA还能够重新编程细胞的代谢活动,从而诱导调节性B细胞并通过戊酸抑制Th17细胞的生成,这可能与炎症性肠病自身免疫性疾病有关。

此外,微生物来源的ATP可以诱导Th17细胞的扩增色氨酸分解产物可以导致上皮内CD4+ CD8αα+ T细胞的增加,细菌来源的多糖可以启动调节性T细胞。通过其诱导调节群体的能力,微生物组可以支持抑制炎症反应

▼噬菌体的杀菌作用

噬菌体是地球上最丰富的微生物,也在人类肠道中大量存在。噬菌体已被提议作为抗生素的潜在替代品,因其高度特异性,仅针对单一或少数细菌菌株,从而极大地减少对微生物群共生成员的影响

// 使用噬菌体有效减少了霍乱弧菌感染

在实验中,使用小鼠和兔子的预防性噬菌体混合物可以有效控制霍乱弧菌感染。这种预防性混合物在体外能够杀死霍乱弧菌减少其在小鼠肠道中的定植,并预防兔子的霍乱样腹泻。

研究表明,肠道中噬菌体的浓度是预防感染成功的关键因素,噬菌体的给药时间与霍乱弧菌接种的时间间隔与治疗效果密切相关。空肠弯曲杆菌在鸡体内的定植也通过噬菌体混合物显著降低

// 噬菌体为肠道共生细菌提供竞争优势

噬菌体还可以提供共生体竞争优势。例如,粪肠球菌V583含有能够感染并杀死其他粪肠球菌菌株的噬菌体,为粪肠球菌V583创造了竞争优势

噬菌体在排除特定肠道细菌方面发挥重要作用,对肠道健康具有潜在贡献。噬菌体的人类治疗应用尚未广泛进行,主要是因为缺乏足够的安全性和有效性证据。然而,最近的病例报告显示,噬菌体治疗在对抗多重耐药细菌方面展现出明显的潜力

▼VI型分泌系统

VI 型分泌系统(T6SS)是在一些革兰氏阴性细菌中发现的蛋白质易位复合物,其与一些噬菌体蛋白质具有相似的机制,具有注射毒素到邻近细胞的能力,这一功能使其在微生物间的竞争以及宿主与病原体间的相互作用中发挥关键作用。

T6SS的结构类似于细菌噬菌体的尾部,能够将效应蛋白直接转运到靶细胞中,这些效应蛋白能够破坏靶细胞的细胞结构或功能,从而抑制或杀死竞争对手

T6SS 示意图

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Cherrak Y,et al.Microbiol Spectr.2019

// T6SS通过注射毒素杀死或抑制病原细菌

抵抗病原体感染方面,T6SS可以被视为一种防御机制。一些非病原性或共生细菌利用T6SS对抗侵入的病原细菌,通过直接向病原体注射毒素抑制其生长或直接杀死这些病原体。

注:这种机制不仅限于细菌间的相互作用,也可能影响更高级生物的细胞,如真核宿主细胞,进而影响病原体的感染能力和宿主的免疫反应

最近,在拟杆菌门成员中发现了一个新的T6SS蛋白家族,该门与厚壁菌门一起在哺乳动物肠道中占主导地位。多项研究表明,T6SS及其相关效应子和免疫蛋白的存在在小鼠肠道内拟杆菌属物种之间的竞争中发挥着重要作用。重要的是,T6SS 介导的竞争是接触依赖性的,可以涉及效应子和免疫蛋白的多种组合,并且可以具有比其他杀伤机制更广泛的目标范围

// T6SS能够调节宿主的免疫系统

此外,T6SS还能够调节宿主的免疫系统。一些研究表明,T6SS可以通过调控炎症反应影响免疫细胞的活性来影响宿主的免疫环境。例如,T6SS可以影响巨噬细胞的吞噬作用炎症因子的释放,从而调节宿主的免疫反应。

因此,T6SS不仅是细菌间相互作用的武器,也是细菌与宿主互作的重要因素,对于维持微生物群落的平衡抵抗病原体侵袭以及调节宿主免疫反应具有重要作用。

通过进一步研究T6SS的具体机制和作用,可以为开发新的抗感染策略提供理论基础和潜在靶点。

02 营养与感染的关联

营养感染之间存在密切的相互关系。首先,营养直接影响人体免疫系统的发展。此外,营养状况还会影响感染的发生,包括胃肠道感染食物中毒肠道疾病以及其他全身性传染病

营养与感染的关系可分为以下几种:

(1)营养对人体免疫系统发育的影响;

(2)营养对感染(如胃肠道感染)、食物中毒肠道疾病(如微生物性腹泻)和全身感染性疾病(如布鲁氏菌病、伤寒)发生的影响;

(3)营养不良感染的关系;

(4)严重联合免疫缺陷患者的营养;

(5)暴饮暴食感染的关系。

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▼营养对免疫的影响

// 营养对免疫系统的发育至关重要

营养胚胎阶段起就对人体免疫系统的发育产生影响。怀孕期间,尤其是前三个月,如果母亲摄入足够的蛋白质、维生素和矿物质,胚胎组织将得到良好的发育。胎儿营养不良会对免疫系统的正常发育造成不利影响,如果免疫系统在这一关键时期未能有效发展,将来对抗病原体的能力会受到影响

// 营养不良抵抗病原体的能力会受到影响

母乳喂养是建立强健免疫系统的关键步骤。未经母乳喂养的营养不良婴儿容易因缺乏蛋白质和维生素而易感染疾病,并且对疫苗的反应也不佳。因此,良好的营养是提高人体对环境病原体防御能力的基石

广泛的研究已经证实了营养在增强抵抗感染能力方面的重要作用。例如,研究显示,相比仅接种结核疫苗的儿童,饮食充足的儿童患结核病的风险更低。同时保证营养健康和接种疫苗的人,患结核病的风险显著减少

  • 全球营养不良与感染之间关系的一些例子

进行了一项研究来显示儿童感染营养不良之间的关系。结果显示,营养不良的儿童经常出现腹泻。这些儿童的腹泻发生率和严重程度较高。结果表明,营养不良程度腹泻风险之间存在直接关系。另一项研究评估了婴儿从出生到24个月大期间腹泻的影响。结果显示,腹泻发生率每增加 5%,生长障碍就会增加(约16%)

营养不良菌血症风险之间存在可变关系,营养不良儿童更有可能患革兰氏阴性菌血症。在坦桑尼亚进行的一项血培养研究结果表明,假单胞菌属肠杆菌属金黄色葡萄球菌的患病率很高。

溶组织内阿米巴寄生虫引起的阿米巴病营养不良儿童腹泻发生率严重程度增加之间存在密切关系。据观察,溶组织内阿米巴感染可导致发展中国家儿童腹泻的发生率为2%–10%。全球每年由阿米巴病引起的死亡率和感染率估计分别约为100000例和5000万例。分泌性抗体(免疫球蛋白A)可促进针对溶组织阿米巴腹泻的免疫保护。营养不良儿童中IgA分泌细胞的减少会增加溶组织内阿米巴感染的发生率

▼营养对感染发生的影响

// 受污染的食物和水会导致人体发生感染

食物是人体的主要能量来源,但如果受到微生物污染,可能会引发消化系统疾病食物中毒等问题。在不同季节,人们可能会遭遇不同程度的食物中毒。尤其在炎热天气中,肠道疾病的发生率较高

// 受霍乱弧菌污染的食物会使人感染霍乱

其中霍乱是最危险的一种,霍乱是由一种叫做霍乱弧菌(Vibrio cholerae)的细菌引起的急性肠道传染病。这种病主要通过饮用或食用被霍乱弧菌污染的水和食物传播。人们在卫生条件差、饮用水处理不当或个人卫生习惯不佳的环境中更容易感染霍乱。

// 布鲁氏菌病

此外,通过水和食物传播的微生物污染可能导致儿童严重腹泻和传染病。布鲁氏菌病是通过摄入受布鲁氏菌(Brucella)污染的食物和水引起的传染病,这是人类和动物之间的常见疾病。

布鲁氏菌可感染绵羊、山羊、牛、猪和狗,人类则可能通过食用未经高温消毒的牛奶或未煮透的感染动物肉类而感染密切接触受感染动物的分泌物也可能将病菌传播给人类。

// 其他可能通过食物导致人体的感染

阿米巴原虫病主要通过摄入受污染的水和食物引起,而弓形虫病则是通过食用生或未煮熟的肉类传播。当寄生虫包囊进入人体胃部,胃酸作用下释放,通过肠粘膜传入肝脏和淋巴结。

蛲虫感染是一种通过食物传播的寄生虫病,在全球范围内普遍存在,儿童的感染率高于成人。其他如带虫病和钩虫感染也常由不良营养引起。

注:由于病原体可能具有抗生素耐药性,这给治疗带来了挑战。

▼感染对营养不良的影响

1968年,世界卫生组织报告就指出,感染可能会加剧人类营养不良,这种现象被称为协同作用。感染通常会对人的营养状态产生负面影响,从而导致营养不良,反过来又可能加重感染

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// 感染期间代谢和吸收功能会被削弱

多种因素可能削弱人体对抗感染的能力引发营养不良。例如,厌食可能导致营养不良,从而削弱免疫系统。某些传统行为也会加剧营养不良和感染问题,如在一些文化中,发烧或腹泻的人被禁止进食。肠道感染可能导致肠道吸收功能降低,蛋白质、碳水化合物和脂肪的吸收量可能分别减少43%、42%和72%,具体数值取决于感染类型。

感染期间,如蛋白质丢失等代谢损伤会增加膳食蛋白质的需求。脂质和碳水化合物的代谢紊乱(如脂肪酸自身代谢紊乱、酮体和甘油三酯的变化)在各种感染中可见。此外,感染期间,通过糖异生途径,氨基酸可转化为葡萄糖。在呼吸道感染期间,血液中的维生素A浓度可能降低,肝炎、急性扁桃体炎、类风湿性关节炎等疾病也会降低血清维生素A浓度

// 感染时体内许多营养素过低

感染时,血液中维生素C浓度降低,而尿液中维生素C浓度增加,即使是接种过麻疹和天花疫苗的人也会出现。感染后,体内维生素B2(核黄素)含量会减少,这种减少具有统计学意义。

铁是感染期间体内减少的另一种营养素,铁的有效利用有助于降低病原体活性并治疗感染。锌和铜是感染时浓度可能降低的其他元素,研究显示感染中铜和锌的平衡呈负值,尽管血液中铜浓度可能增加,但感染者体内铜水平可能显著降低

▼暴饮暴食与感染

有人说,营养不良会增加感染的风险,那我尽量多吃行不行,其实这也是不可取的。

// 暴饮暴食会降低抗感染能力

暴饮暴食可能会对人体的免疫系统造成负面影响,从而降低抗感染的能力。当人体摄入过量的食物,尤其是高脂肪、高糖的食物时,可能会导致炎症反应增强,肠道微生物失衡,这些都可能削弱身体的免疫功能

因此,暴饮暴食不仅对健康有害,还可能增加感染的风险,包括消化系统的感染如胃肠炎等。合理的饮食习惯和适量的食物摄入对维护免疫系统和预防感染至关重要。

此外,肥胖的人有患糖尿病的潜力,所有糖尿病人都对感染敏感。一些研究还表明,超重的人患呼吸道感染的风险更大

03 肠道感染中炎症与微生物群的双向作用

炎症感染之间存在密切的关系,炎症通常是身体对感染的一种防御反应。当病原体如细菌、病毒或寄生虫侵入人体时,免疫系统会激活,产生炎症反应以抵抗感染。这种反应包括血液中的白细胞和其他免疫分子到达感染部位,以消灭病原体

人类肠道微生物群的组成表现出很大的个体差异。而感染和肠道炎症可导致肠道微生物群组成发生改变,称为生态失调

关于微生物群如何参与肠道炎症发病机制,人们提出了不同的理论:

(1)导致粘膜屏障功能缺陷(例如粘液层、先天杀伤、抗菌肽)的突变涉及共生细菌的过度易位促炎信号的触发;

(2)宿主免疫调节异常会引起针对内在共生菌的过度免疫反应;

(3)不明病原体的存在会导致疾病的诱发;

(4)失调的微生物群,其特征是“有益”和“潜在有害”共生细菌之间的不平衡,是疾病的触发因素或驱动因素。

慢性结肠炎肠道病原体感染过程中的炎症可能会破坏正常的微生物群组成诱发生态失调,并有利于病原体和共生菌的过度生长,并增加毒力潜力。因此,菌群失调不仅被认为是肠道炎症的原因,而且也是肠道炎症的结果。

▼炎症相关肠道微生物群的特征

炎症相关的菌群失调有哪些特点?越来越多的证据表明,感染病原体导致肠道微生物群落的扰动可能会助长丰度较低的有害细菌大量繁殖,从而进一步加剧肠道炎症

这些研究使用分子、独立于培养的技术,如16S rRNA 基因测序宏基因组学

事实上,远端肠道的生态失调通常以特定专性厌氧革兰氏阳性菌(如瘤胃球菌科、毛螺菌科)的丰度降低,同时兼性厌氧菌(如肠球菌和链球菌)以及革兰氏阴性变形菌(特别是肠杆菌科成员)也随之增加

已提出将人类肠道中丰富的丁酸盐生产菌——普氏栖粪杆菌(F. prausnitzii)的减少作为活动性疾病的微生物标志物

// 肠杆菌的大量增加可能是肠道炎症的一个重要标志物

肠杆菌科(Enterobacteriaceae)是革兰氏阴性兼性厌氧菌的一个大家族,由于它们对从上皮屏障扩散的氧气具有相对较高的耐受性,因此通常位于靠近肠道上皮的位置。事实上,肠杆菌科仅占远端肠道微生物群落的一小部分,大约为0.1%。然而,它们在各种肠道炎症环境中过度生长,例如炎症性肠病乳糜泻结肠癌

肠道炎症是由病原体感染后产生的,炎症引起的环境和营养变化可能赋予肠杆菌科细菌生长优势。例如在克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)(炎症性肠病的两种主要形式)患者中观察到肠杆菌科细菌(包括粘附性侵袭性大肠杆菌)的患病率增加

// 许多肠道病原体利用炎症环境来促进自身生长

许多肠道病原体能够利用炎症反应来谋取自身利益。在健康的肠道中,复杂的厌氧微生物群有效地阻止主要人类肠道病原体的定植和感染。这种“定植抵抗”在肠道炎症存在时会减弱,从而使病原体过度生长

一个典型的例子是啮齿类柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium),一种引起鼠类传染性结肠增生的病原体;空肠弯曲杆菌;以及引起人类小肠结肠炎的鼠伤寒沙门菌(S. Typhimurium)。

许多研究已经表明,其他病原体如肺炎克雷伯菌奇异变形杆菌、霍乱弧菌、艰难梭菌肠球菌属也可能从肠道炎症环境中获益。因此,肠道中的炎症环境能够改变肠道病原体及其相关共生物种的存活、附着或生长情况。

▼维持炎症的细菌蛋白表达

细菌转录组的分析揭示了炎症对微生物功能及其在炎症环境中生存能力的影响。

// 病原菌粘附能力的增强使之持续存在并诱导肠道炎症

粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)能够通过常见的1型菌毛粘附素FimH粘附到回肠肠上皮细胞,并识别在克罗恩病(CD)回肠上皮细胞上异常表达的癌胚抗原相关细胞粘附分子6(CEACAM6)。

最近的DNA序列分析表明,AIEC菌株主要表达带有新近氨基酸突变的FimH。这些新突变显著增强了AIEC对表达CEACAM的肠上皮细胞的粘附能力,使其能在遗传易感宿主中持续存在并诱导肠道炎症

// 在不同炎症条件下表达特定的蛋白来促进生存

在另一项研究中,分析了从IBD和非IBD儿科患者中分离的粘膜相关大肠杆菌菌株的FimH基因突变模式,发现了每种大肠杆菌特征(即状态、门群和粘附类别)的不同FimH突变模式。溃疡性结肠炎(UC)患者的大肠杆菌菌株显示出突变数量增加,而克罗恩病(CD)患者的分离株显示出突变率增加,但出现了不同的FimH突变

这些结果表明,在特定的选择压力下,FimH蛋白会发生选择性氨基酸突变以维持细菌的生存,并暗示大肠杆菌在不同炎症条件下(如CD和UC)采用独特的生存策略

因此,可以想象,炎症环境可能会选择表达特定的微生物蛋白,从而促进细菌存活并进一步维持炎症

▼发炎肠道病原菌大量繁殖的机制

许多文献已经提出了导致发炎肠道中一些有害细菌大量繁殖的机制,包括营养变化粘蛋白利用抗菌剂的产生无氧/有氧呼吸金属利用。我们这里主要以肠道炎症中的标志物种肠杆菌(Enterobacteriaceae)为例来介绍。

// 炎症下的营养变化使病原菌更具竞争优势

居住在远端肠道的微生物群落竞争有限的食源性碳水化合物宿主粘液源性聚糖。因此,饮食对肠道微生物群的组成起着关键作用,饮食的变化可能导致肠道微生物群落结构的扰动。

健康肠道中,专性厌氧梭菌拟杆菌仍然保持对兼性厌氧肠杆菌科的主导地位。在正常情况下,梭状芽胞杆菌和拟杆菌利用糖苷水解酶分解复杂的碳水化合物,并通过结合蛋白质增加其表面的碳水化合物浓度,最终通过主动转运系统将碳水化合物转运穿过梭状芽胞杆菌的细胞质膜和拟杆菌的外膜。相比之下,肠杆菌科因缺乏糖苷水解酶,其分解复杂碳水化合物的能力较差,只能通过外膜扩散通道被动运输寡糖。

因此,在健康状态下肠杆菌科细菌在与专性厌氧菌竞争高能营养物质时处于劣势,这种竞争性生长劣势解释了健康远端肠道中梭状芽胞杆菌和拟杆菌对肠杆菌科细菌的优势。

而在炎症过程中,肠上皮损伤导致死亡上皮细胞脱落增加增强了上皮细胞膜衍生磷脂(如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺)的可用性。特别是,乙醇胺可被变形菌门中的某些细菌及病原菌(如沙门氏菌和假单胞菌)作为唯一的碳或氮源利用。这种利用乙醇胺的能力有助于这些细菌在肠道中成功定植并维持其致病机制

// 粘蛋白的分解促进发炎肠道中病原菌的定植

肠杆菌科细菌在发炎肠道中扩张的另一个机制是利用粘蛋白。粘液层覆盖肠上皮,分为两层;外层可移动,被细菌定殖,通常限制共生菌的定殖,而内层牢固地附着在上皮上,基本上无细菌

分泌的凝胶形成粘蛋白MUC2是人结肠粘液的主要成分。值得注意的是,MUC2缺陷小鼠表现出细菌对表面上皮的粘附增强肠道通透性增加以及发生自发性或DSS诱导的结肠炎和结直肠癌的易感性增加

最近的一篇论文强调了粘蛋白衍生的唾液酸在DSS治疗诱导小鼠肠道炎症期间促进肠杆菌科细菌扩张的作用。唾液酸是粘蛋白中的主要碳水化合物之一,可以被无法从头合成这些糖的细菌(如大肠杆菌)摄取,并掺入细菌荚膜和脂寡糖中。

此外,鼠伤寒沙门氏菌和艰难梭菌在肠道内扩张期间,采用了一种常见策略来分解代谢微生物群释放的粘膜糖,如岩藻糖和唾液酸。这些观察结果表明,唾液酸的分解代谢可能为发炎肠道中肠杆菌科细菌的生长提供优势

// 肠杆菌产生大肠杆菌素来抑制其他细菌

肠杆菌科细菌还可以通过产生抗菌分子来战胜其他细菌,更利于自身在肠道中的繁殖。例如,大肠杆菌素是由某些大肠杆菌菌株产生的细菌素,对系统发育上的近亲致命。在发炎肠道中,大肠杆菌素Ib(col1B)的产生赋予鼠伤寒沙门氏菌相对于敏感大肠杆菌菌株的竞争优势

col1B的表达受到低铁可用性和SOS反应的正向调节,这两种情况通常由中性粒细胞募集氧化应激诱导的DNA损伤在发炎肠道中引发

因此,肠道中的炎症环境似乎创造了一种有利的条件,可以增强大肠杆菌素的作用,大肠杆菌素作为适应因素,为肠杆菌科细菌的大量繁殖提供竞争性生长优势

// 肠杆菌科的呼吸灵活性使其在炎症条件下更好地生长

导致肠杆菌科细菌在发炎的远端肠道中扩张的进一步机制是宿主在这种基本上厌氧的环境中诱导的生长条件的变化

炎症期间血流量和血红蛋白升高而产生的高水平氧气,可以为兼性厌氧菌(如肠杆菌科)提供比专性厌氧菌(如梭菌属和拟杆菌属)更有利的生长优势。肠道炎症期间产生的新呼吸电子受体可能通过无氧呼吸(包括硝酸盐呼吸)支持细菌生长

已经证明硝酸盐是作为宿主炎症反应的副产物而产生的。这种源自宿主的硝酸盐的富集可以为肠杆菌科(例如大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌)带来适应性优势,因为编码硝酸还原酶的基因存在于大多数肠杆菌科细菌中,但在属于梭菌属和拟杆菌属的专性厌氧菌中基本上不存在

由宿主炎症反应产生的活性氧(ROS)可以与内源性硫化合物(即硫代硫酸盐)反应,产生一种新的呼吸电子受体,称为四硫酸盐。这种新产生的电子受体为伤寒沙门氏菌提供了选择性生长优势,而不是发炎肠道中竞争的发酵肠道微生物。这些观察结果表明,病原体可以利用宿主反应来超越肠道微生物群

肠杆菌科的呼吸灵活性使它们能够对肠道内不同的氧气供应量做出反应。例如,在没有氧气的情况下,大肠杆菌可以使用硝酸盐、亚硝酸盐、三甲胺-N-氧化物(TMAO)、二甲基亚砜(DMSO)和富马酸盐作为电子受体,而在氧气存在下,大肠杆菌表达使用氧作为电子受体的末端氧化酶。

此外,链霉素治疗导致小鼠体内产生丁酸的共生梭状芽孢杆菌的耗竭,导致丁酸水平降低,上皮氧合升高,伤寒沙门氏菌有氧繁殖。鼠类柠檬酸杆菌(C.rodentium)使用III型分泌系统(T3SS)促进小鼠结肠隐窝增生,这反过来增加了表面上皮的氧化,并促进了C.rodentim在结肠中的有氧扩张

鼠类柠檬酸杆菌(C.rodentium)感染是常用的模型之一。

// 许多病原体进化出了高亲和力的金属摄取机制

肠杆菌科细菌在肠道炎症中大量繁殖的另一机制是金属获取。铁是宿主和病原菌重要的营养物质,大部分储存在细胞内,使得病原体难以获取。

然而,为了克服这种铁限制,许多病原体已进化出高亲和力的铁摄取机制,与宿主的限制性铁环境竞争。这些机制包括释放铁螯合铁载体血红素获取系统转铁蛋白/乳铁蛋白受体

例如,大肠杆菌能产生肠杆菌素,一种儿茶酚铁载体,有效抑制中性粒细胞的杀菌髓过氧化物酶,使大肠杆菌在发炎肠道中具有明显的生存优势。因此,大肠杆菌释放的铁载体既能获取铁,也能抵御宿主源性氧化应激

此外,粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)生长依赖铁,chuA(血红素铁获取)的存在与其在巨噬细胞内持续存在的能力相关。这些结果支持铁载体需氧菌素增强巨噬细胞内存活及AIEC NRG857c (O83:H1)在小鼠肠道中的定植,该菌株是从CD患者回肠分离的AIEC临床菌株。

总体来看,这些研究突显了铁获取在促进发炎肠道中毒性更强的肠杆菌科细菌扩张的关键作用。肠杆菌科细菌也进化出了获取其他金属(如锌和锰)的策略,以利于它们在发炎肠道中的生长

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注意

肠道炎症通常会促进毒性更强的肠杆菌科细菌的出现,这些细菌已进化出多种策略来逃避宿主免疫反应、战胜共生细菌,并在发炎的肠道中茁壮成长

04 营养与微生物作用对感染的影响

众所周知,营养肠道微生物群免疫系统具有显著影响,在健康与疾病的发展中扮演着关键角色。例如,西方饮食通过诱导骨髓祖细胞的表观遗传和转录重编程,与炎症反应的增强有关,这直接影响了多种疾病的发展。

增强对肠道微生物群宿主反应及其他微生物间关系的理解,为通过营养调节这三者之间的互动提供了可能,帮助维护肠道稳态和抵抗感染

应考虑到不同的饮食成分,如矿物质、碳水化合物、维生素、脂质和蛋白质,它们具有特定的功能特性,能够以直接或通过微生物组间接的方式影响宿主与病原体的相互作用。在这些营养素之间建立机制联系为影响健康提供了多种可能。

因此,饮食干预应视为一种调节感染风险、预防病原微生物入侵、减轻感染严重程度及支持感染治疗的重要手段。尽管已知多种营养化合物对宿主微生物组和免疫系统有影响,但膳食纤维益生元益生菌仍然是研究的热点。

▼益生元与膳食纤维

益生元是不易消化的食物成分,通过选择性刺激结肠中一种或有限数量的细菌的生长或活性,对宿主产生有益影响。典型的益生元是人乳低聚糖菊粉低聚果糖低聚半乳糖

膳食纤维不是典型的益生元,但具有益生元特性,例如,β-葡聚糖阿拉伯木聚糖果胶抗性淀粉。益生元和特定的膳食纤维通过充当发酵底物促进肠道中有益细菌的生长,同时通过生态位排除抑制病原体的生长

// 益生元与膳食纤维的代谢产物具有抗菌活性有助于预防胃肠道感染

主要发酵产物是短链脂肪酸,如上所述,它对免疫系统具有重大影响,因此可以抑制感染的发展。除短链脂肪酸外,益生元和膳食纤维还可以通过排除和抗菌活性直接预防胃肠道感染

// 与免疫细胞作用预防感染、并减轻感染后的炎症

此外,益生元膳食纤维上皮细胞和免疫细胞的直接相互作用也有助于预防感染。β-葡聚糖和阿拉伯木聚糖等膳食纤维已被证明可以激活CLR dectin-1,这是一种参与诱导训练免疫的重要受体,可增强针对继发感染的免疫反应

人乳低聚糖、阿拉伯木聚糖和果胶还与Toll 样受体 (TLR)相互作用,从而提高树突状细胞(DC)的功效,通过肠上皮细胞诱导耐受性DC,并保护胃肠道免受过度的TLR信号传导影响,而且还支持解决胃肠道感染后的炎症

饮食改变与肠道炎症相关的肠道微生物群

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Lobionda S,et al.Microorganisms.2019

▼益生菌

益生菌是活细菌,当摄入足够量时,可为宿主提供健康益处。使用益生菌的基本原理主要是基于它们改变肠道微生物群的能力,支持共生菌的生长而不是致病菌的生长。它们能够通过提供短链脂肪酸维生素和其他通过粘蛋白降解产生的食物来源等代谢物来刺激常驻细菌的生长

在一项关于益生菌治疗急性腹泻功效的研究中,益生菌通过缩短急性感染性腹泻的持续时间减少平均排便次数具有明显的积极作用

许多研究探讨了益生菌在预防和治疗感染方面的潜在作用,包括以下几种机制:

// 竞争性抑制

益生菌可以与病原菌竞争肠道黏膜的结合位点。通过占据这些位点,益生菌阻止病原菌的附着和进一步的入侵。此外,益生菌还能竞争肠道内的营养资源限制病原菌的生长和繁殖

// 产生抗菌物质,营造病原菌生存不利的环境

许多益生菌能产生抗菌物质,如细菌素、过氧化氢等。这些物质能直接杀死或抑制病原菌的生长帮助清除肠道中的感染

乳酸菌(LAB)可以通过产生抗菌肽(例如细菌素)来防止病原体入侵,抗菌肽可以通过在细菌细胞壁上形成孔并抑制细胞壁合成来消灭病原菌。此外,益生菌通过产生乳酸和乙酸降低pH值,创造酸性环境,具有抗菌作用,不利于细菌病原体的生长

// 增强肠道屏障功能

肠道完整性的损害可以解释胃肠道感染的发展。因此,益生菌增强肠道屏障的能力可能会对感染提供一些保护。

据报道,乳酸杆菌通过调节参与紧密连接信号传导的基因表达来改善肠道屏障功能。VSL3(益生元和益生菌的混合物)治疗可促进MUC2的表达和粘液分泌,有助于增强肠道屏障。这种屏障的增强有助于减少病原体的侵袭和内毒素的吸收,从而减轻感染的严重程度

乳杆菌(尤其是L.reuteri)和动物双歧杆菌亚群,通过乳酸产生促进粘液粘附的蛋白质,称为粘液结合蛋白(MUBs),增强益生菌与宿主之间的相互作用。

// 调节免疫系统

宿主免疫系统和细胞因子谱的调节可能是益生菌有益的主要机制之一。益生菌和宿主免疫系统之间的相互作用在微生物相关分子模式中可见,包括细胞壁成分,如多糖、肽聚糖、脂蛋白和脂磷壁酸,这些成分可被上皮或宿主免疫细胞中表达的模式识别受体 (PRR) 识别。

Toll样受体2(TLR2)是一种跨膜受体,可在多种细胞类型(包括小胶质细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞)中表达,在先天免疫反应中起着重要作用

益生菌还可以刺激肠道免疫系统产生特定的抗体(如IgA),这些抗体能够中和病原体,减少其感染性

// 调节炎症反应

益生菌能够调节宿主的炎症反应减少由过度免疫反应引起的组织损伤。它们通过产生抗炎细胞因子(如IL-10)降低促炎细胞因子(如TNF-α)的水平来实现这一点。

除了单独使用益生元和益生菌外,还有将益生元和益生菌组合成合生元混合物的营养概念。考虑到上述临床研究的局限性,合生元已显示出临床成功,因此有望成为未来的治疗选择

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通过营养治疗感染需要注意的

与药物化合物的靶向作用相比,饮食治疗可能更加多因素。个体对营养化合物的反应受到个体遗传特征的影响。例如,炎症基因(如IL-1B、IL-6和TNF-α)中的单核苷酸多态性(SNP)会导致不同的炎症反应,这可以部分解释观察到的对营养化合物反应性的差异

此外,越来越多的证据表明,每个人的肠道微生物群都是独一无二的,这种多样性使得个体对营养和治疗感染的反应存在显著差异

研究显示,肠道微生物的组成可以影响营养物质的吸收和代谢,同时也会影响宿主的免疫系统功能。因此,了解个体的肠道微生物组成对于制定个性化的营养和治疗策略至关重要

通过针对特定肠道微生物群优化的营养干预,可以更有效地预防和治疗各种感染,提高治疗的精准性和效果。这一新兴领域的研究不仅有助于推动精准医疗的发展,同时也为临床实践提供了新的视角和方法。

结语

肠道感染仍然在全世界范围内造成沉重的疾病和经济负担。如何更好的预防和治疗胃肠道感染成了许多百姓和临床工作者关心的问题。

大量研究表明营养不良感染之间存在双向作用。总体而言,营养影响人体免疫系统发育,而某些因素会导致营养不良削弱人体抵抗感染的能力。包括厌食肠道吸收减少代谢损伤、脂质和碳水化合物代谢紊乱、维生素、铁、锌、铜减少。需要注意的是暴饮暴食可能也会增加感染风险

与此同时,肠道微生物群抵抗肠道病原体定植生长促进宿主免疫系统成熟以及影响宿主代谢方面发挥着不可或缺的作用。一些人类疾病被确定与特定微生物群的改变具有相关性或因果关系。

越来越多的人类疾病被确定与特定微生物群的改变具有相关性或因果关系。肠道中的炎症免疫反应(炎症性肠病和病原体诱导的)也可以直接塑造微生物群的组成引发菌群失调。这一发现具有深远的影响。它从根本上改变了我们对人类肠道炎症发病机制的理解。

肠道微生物群在帮助宿主应对全身感染方面可能还有许多其他功能尚未被发现。越来越多的证据表明肠道菌群失调慢性肠道炎症相关疾病的表现有关,尤其是炎症性肠病。抑制肠道炎症、利用益生菌调整营养变化(如益生元和金属)可能是未来限制肠杆菌等致病细菌大量繁殖的潜在方法。

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本文转自:谷禾健康



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