The legacy of Richard Lewontin（理查德.陆文顿先生的遗产）

陈俭海 jianhaichen@scu.edu.cn

一个好的物理学理论，让人看到更真实的宇宙。一个好的生物学理论，可以让人重新认识「自己」。

这可能是Richard Lewontin（理查德·陆文顿）先生的发现带给后人的启发。

或许，他是人类第一次用数学理论和实验遗传学，提醒我们个体价值的生物学内涵：

Born to be unique. 

Born to be proud. 

Born to be equal. 

---编者按

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著名理论和实验群体遗传学家、数学家、社会评论家，2015年克拉福德奖得主，哈佛大学著名教授Richard Lewontin（理查德·陆文顿）先生在其夫人去世的三日之后（2021年7月4日），赫然长辞。美国纽约时报、华盛顿邮报、众多学术网站期刊等媒体相继刊文纪念其学术遗产和生平。

截止7月10日，无一家中文报道，新浪微博也未见有人提及。但陆文顿先生的科学遗产，毋庸置疑滋养了无数现当代生物领域的学者，对群体遗传学、系统演化生物学、乃至诸多社会思潮产生了巨大影响。因此，他的历史贡献值得回顾和铭记。

在学术上，陆文顿先生很多先驱性研究似乎依然没有过时。60年代，陆文顿研究澳洲蝗虫的染色体翻转（inversion）。这一领域随着三代测序技术的发展，目前被深入到非常火热的基因组结构变异层次。同样在六十年代，他打开了更为宏伟的分子群体遗传学大门。他与日裔美籍学者小岛健一（Ken-Ichi Kojima）一起，基于蝗虫的染色体翻转，开发了最早的适合度互作的模型（Fitness interaction）¹。该模型便是目前群体遗传学领域依然非常活跃的“上位效应”（epistasis）。数学模型的文章“复杂多态性的演化动态”，发表于1960年Evolution杂志¹。在该文章中，他们创造了“连锁不平衡”（Linkage disequilibrium, LD）这一术语，目前该术语在遗传学领域恐怕已经流行到无人不知的程度。这一概念，也首次把人类带入了多基因互作体系的研究范式中。

连锁不平衡，现在已经被大量应用于医学遗传学²、生态、农业群体遗传等研究领域。例如，公国栋, 罗伯特·瑞艾克, 邓红文等人曾专门刊文，以中文形式向国内介绍以Lewontin 连锁不平衡方法来定位疾病基因，说明Lewontin的方法，在医学遗传学界获得了一些国内外的认可。直到现在，连锁不平衡应用的科学问题，依然非常广泛，可以用于复杂性状的GWAS研究来锁定表型相关基因、推断种间和种内的基因渗透起源及其时间、单倍型鉴定、检测自然选择、精细重组率计算、近交程度评估、病毒毒株的鉴定等等。即便是在最新的顶级杂志，如《自然》、《科学》和《细胞》中，都可以看到连锁不平衡对前沿科学问题的答案。

1966年是整个群体遗传学发展史上的高光时刻。这一年，年仅37岁的陆文顿在芝加哥大学和约翰^.哈比（John Hubby）一起合作，利用了改进的“蛋白质电泳”技术，来研究果蝇群体遗传学变异水平的问题³。他敏锐的察觉到这个问题的答案对于生命个体具有根本性的意义。他们发现了超乎预期的遗传杂合度水平，而这种遗传多样性似乎并不能使用经典的达尔文自然选择学说来充分解释。统计层面来说，他还发明了一些流传至今的遗传参数统计量。例如杂合度（heterozygosity，H）是一个经久不衰的群体遗传学统计量。另外一个新创的统计量是多态位点的比例（proportion of polymorphic loci，P），这一统计量启发了分离位点（the number of segregating sites）的广泛使用。

在当时的时代背景下，遗传多态性的发现可谓是爆炸性的。首先是触发了蜂拥而上的探索性分子生物学研究。大量的其他物种，从细菌到动物到人，都被群体遗传学家们进行分子遗传多样性的评估。这些实验，证实了似乎所有的生命体都存在巨大的群体遗传多样性。这就拉开了另外一个更具张力的冲突性画面：巨大的分子遗传多样性难以被经典理论模型中的自然选择来解释。彼时，居于统治性地位的是将遗传学和演化统一的“现代综合演化论”。在陆文顿的导师杜布赞斯基（Theodosius Dobzhansky）、以及Ernst Mayr、George G. Simpson等人超过三十年的努力之下，现代综合演化论已经成为极具统治力的演化思想。综合演化论的核心便是：达尔文自然选择是生物演化中的唯一主导力量。此时的自然选择也被称为“泛选择”（Panselectionism），即自然选择是生物演化的最为重要的机制。综合演化论对生物学家的巨大魅力在于，将生物学从物理学的影响（或阴影）中脱离出来。但是，他们主要聚焦在物种层面，也时刻试图将分子层面的发现纳入泛选择的框架。

陆文顿-哈比实验，指出了在分子层面，生物巨大的遗传多样性和达尔文自然选择理论之间，存在尴尬的不协调性，为当时的生物演化学界制造一场巨大的危机。而科学的发展恰恰是为挑战而生。温文尔雅的陆文顿并不是泛选择的激烈发对者，他采用了高杂合度代表的“平衡选择”来试图调和分子层面的遗传多样性问题。但是余波未了，兴许是受到陆文顿-哈比实验结果的“启发”或“激发”，两年之后，也是恰逢其时，来自东方日本国的木村资生（Motoo Kimura）发表了如今演化领域妇孺皆知的分子演化“中性理论”。后来该严格中性模型，又进一步被太田朋子（Tomoko Ohta）完善为更具有普适性的近中性理论。近中性理论认为，生物体的大部分遗传多样性来自于非有利、非有害的中性或者近中性的变异，这些变异通过“遗传漂变”的随机过程而出现，而与直接的自然选择关系不大。中性理论的意义毋庸多说，目前已经成为一种可检验的演化统计零假设，用于检测自然选择在分子层面的存在和强度。该理论被广泛的应用于大量群体遗传学研究中，在医学遗传学的很多罕见疾病的变异检测中也发挥了重要作用。

尽管陆文顿并不认为自己是中性主义者，但1983年，木村资生在其巨著“分子演化的中性理论”（p29）一书中，强调了陆文顿-哈比等人基于电泳实验的发现，他认为这些结果就是中性等位基因在自然界中的分子形式存在的证据⁴。当然，Kimura中性理论的一系列数学模型可能比陆文顿-哈比实验更早，如Kimura和Crow的无限等位基因模型（infinite alleles model），发表于1964年⁵。

1972年，陆文顿在Evolutionary Biology 杂志，发表另外一篇重磅论文（The Apportionment of Human Diversity，谷歌学术引用统计为3096次）。他发现人类群体80%-85%的遗传多样性来自于群体内部，而群体之间的遗传变异仅仅占到1%-15%⁶。这一发现，打破了人类常规的认知，即不同种族之间应该存在巨大的差异。非我族类，其多态性必异，岂不是自然而言的事情吗？陆文顿告诉我们事实并非如此。现在的病毒流行似乎也印证了陆文顿的发现。疫情初期，西方和南亚国家对东亚疫情的轻忽，现在看来恐怕是高估了种族之间对病毒防御力的差异性。从这个意义上来说，「人类其实是一个遗传多样性的总体，真的是一个命运共同体。种族之间的差异，并没有我们想象的那么大」。

如果人类的遗传多样性主要来自个体之间，而不是种族之间，那么所谓种族的观念，在生物学是否站得住脚就是一个巨大的问题。在陆文顿基于个体遗传多样性的发现和后来学者研究结果的影响下，现在人类群体遗传学学家，基本上已经很少使用“种族”这一概念，而大量的文献开始使用群体、民族等说法取而代之。

陆文顿出身平凡的犹太移民家庭。他自认为是一个马克思主义者，发表过农业经济学的文章，认为杂交玉米种子的推广不是为了农民，而是农业公司对农民的剥削⁷。他是纽约书评（The New York Review of Books）的专栏作家，写作能力一流，据他自己说“never did a second draft”（一气呵成，无需改稿）。他还是一个社区义务消防员，慷慨大度、关注社会、关照个体价值。他反对利用IQ测试来研究智力的遗传力，反对种族歧视，反对越战。他比较淡泊名利，因为反对美国科学院秘密进行军事研究，而愤然退出了美国科学院，这是情操、胆识、也是智慧。作为一个杰出的科学家，他影响很多学者；作为一个高贵而独特的个体，他影响了更多的人。值得注意的是，在他曾经工作过的芝加哥大学生态与演化系，后来涌现出了一大批杰出的群体遗传学和演化生物学领域的世界级学者，其中包括一些知名华人学者如分子演化领域先驱（李文雄、吴仲义）、新基因领域的开创者龙漫远等。

陆文顿的群体遗传学发现，似乎启发了世人一种朴素的价值观：人生而不同，人生而自豪，人类是个整体。科学角度来看，如果人不存在无可替代的遗传多样性，那现在的精准医疗、个性化治疗、法医DNA追踪，恐怕就失去了生物学的基础。从哲学意义来说，每个人都在追问，我是谁。如果人不存在独一无二的特殊性，那么恐怕就「天然具备了可替代的悲剧性」，人就真的成了备胎了。

因他们对生物群体遗传多态性的伟大贡献，陆文顿和太田朋子，在2015年共同获得了克拉福德奖。陆文顿的影响广泛，无论你是生物数学家、遗传学家、演化学家、育种学家，农业政策学者、作家、社会科学人文学者，还是认为自己平凡无奇的普通人、自觉多余的抑郁症患者，你都能从他那里获得一些关于自然、关于个体的营养。

致谢：对Lewontin的学术贡献以及对演化发展脉络感兴趣的读者，可以参考芝加哥大学龙漫远先生和华中农业大学陈振夏老师的科普文章《达尔文和他改变的世界》⁸。本文致谢芝加哥大学夏胜前博士、武汉大学董川老师、中科院武汉水生所方成池老师、浙江农林大学韩帅波老师的讨论和支持。

文献参考

1. Lewontin R C, Kojima K. The evolutionary dynamics of complex polymorphisms[J]. Evolution, 1960: 458-472.

2. 公国栋, 罗伯特·瑞艾克, 邓红文. 以Lewontin 连锁不平衡定位疾病基因[J]. 生命科学研究, 2001, 5(1): 1-9. GONG Guo-Dong, LUO Bo-Te-·Rui-Ai-Ke, DENG Hong-Wen. Mapping Disease Gene with Lewontin’ s Linkage Disequilibrium Measure. Life Science Research, 2001, 5(1): 1-9.

3. Lewontin, R. C.; Hubby, J. L. (1966). "A molecular approach to the study of genic heterozygosity in natural populations. II. Amount of variation and degree of heterozygosity in natural populations of Drosophila pseudoobscura". Genetics. 54 (2): 595–609. doi:10.1093/genetics/54.2.595. PMC 1211186. PMID 5968643.

4. Motoo Kimura,The Neutral theory of Molecular Evolution (Cambridge: Cambridge University Press, 1983), p. 29.

5. Motto Kimura and JamesCrow, "The Number of Alleles That Can Be Maintainedin a Finite Population,"Genetics,49 (1964), 725-738. 

6. Lewontin, R (1972). "The Apportionment of Human Diversity". Evolutionary Biology. 6: 391–398. doi:10.1007/978-1-4684-9063-3_14. ISBN 978-1-4684-9065-7.

7. Lewontin, R. C. 1982. Agricultural research and the penetration of capital. Science for the People 14 (1): 12–17. http://www.science-for-the-people.org/wp-content/uploads/2015/07/SftPv14n1s.pdf.

8. 龙漫远, 陈振夏. 达尔文和他改变的世界 https://www.plob.org/article/971.html