山东科技大学曾荣昌教授团队最新综述：

         胆道支架置入术是预防和治疗胆道疾病的重要介入手段。然而，由于胆道系统跨度大，胆汁成分复杂，术后常发生胆道感染、再狭窄等并发症。涂层技术与胆道支架的结合有望为解决这些问题带来新的途径。本文首先简要回顾了胆道支架的发展历程，包括材质的演进和形态的变化，然后重点从抗腐蚀、抗菌、抗肿瘤、溶石、X射线可见、抗支架迁移、复合功能涂层7个方面总结了胆道支架功能涂层的最新研究进展，最后，介绍了先进的仿生理念与4D打印技术，并对胆道支架的发展趋势进行了讨论。

研究内容简介

一、胆道支架的发展

          20世纪80年代发展起来的原始胆道支架主要由不可生物降解的塑料组成。自膨胀金属支架（SEMSs）于1989年问世，具有延长支架通畅时间的优势。由于SEMSs直径较大，机械张力较高，可扩展至正常尺寸，可提供较长的支架开放时间，且一旦插入后易于操作。生物可吸收支架是胆道支架的最新发展产物，旨在解决由于组织过度生长导致的支架移除困难和重复手术并发症风险增加的问题。支架基质一般由可降解金属或聚合物制成，能在发挥其预期的支撑功能后自发降解为天然副产物。目前，尚未有生物可降解的胆道支架得到美国食品和药物管理局（FDA）批准。2021年，一款名为UNITY-B （Q3 Medical Devices）的球囊式可膨胀可生物降解胆道支架获得欧盟CE认证，这种完全可生物降解的支架是以“肌肉骨骼系统”为理念设计，镁合金衬底模拟骨骼作为主要支撑结构，聚合物涂层则模拟了肌肉以帮助支撑运动和稳定性。新型胆道支架已在临床上用于胆囊切除术后肝门周围良性胆道狭窄。聚合物胆道支架与金属胆道支架的比较见表1，不同类型自膨胀金属支架的详细比较见表2。

表1 聚合物和金属胆道支架的比较

采用不同材料设计了三种降解速率不同的阿基米德支架，分别是*Fast、**Medium和**Slow。

表2 不同类型自膨胀金属支架的优缺点

         随着材料科学的不断进步，胆道支架的结构设计也得到了改进，大大提高了支架的性能，拓宽了支架的使用范围。如有学者开发了带锚瓣的支架，可防止支架迁移；还有学者开发了一种柔性螺旋弹簧结构，以增加支架与胆管结构的顺应性。此外，一些新技术如3D打印的出现提高了胆道支架生产效率和质量水平。

二、胆道支架表面功能涂层的研究进展

         胆道支架的应用越来越广泛，但植入后感染和再狭窄等并发症也在增加。涂层技术作为一种成熟的表面处理方法，是目前胆道支架表面修饰技术的主要研究方向，基于特定的结构设计和合适的基质，有望有针对性地改善支架的性能。本文就以下7个方面展开，分别介绍了不同类型的胆道支架表面的功能涂层的最新研究成果：（一）抗腐蚀涂层（二）抗菌涂层（三）抗肿瘤涂层（四）溶石涂层（五）X射线可见涂层（六）抗支架迁移涂层（七）复合功能涂层。

（一）抗腐蚀涂层

         生物可吸收支架不仅能克服传统塑料和金属支架的缺点，还可以作为药物递送载体用于治疗疾病或抑制内膜增生。镁合金具有良好的生物相容性，是制作胆道支架的理想基材，但在实际应用中也存在一些问题，如：在达到预期服役时间之前，支架结构会发生改变，影响其功能。

         MgF₂涂层已被证实对镁合金基体具有良好的保护作用，能有效提高基体的耐腐蚀性能。Lou等提出了MgF₂在电介质环境中的降解机制：MgF₂膜致密稳定的表面在初始阶段为细胞粘附提供了适宜的环境，环境pH不会因MgF2膜对Mg底物的保护而突然升高；随后，由于MgF₂中的F−被分解到介质中从而使MgF₂膜逐渐变薄，但表面没有腐蚀坑，这是细胞相容性增强的因素。上述过程如图1A所示。此外，氟化产品MgF₂特别适合用于生物材料，因为它易于制备，能很好地粘附在基材上，并且不会显著改变材料尺寸。它也有望显著提高支架的整体性能。

Zhang等利用氟化处理后的ZX20合金单丝制备了负载聚己内酯（PCL）涂层的可降解胆道支架，将其浸泡在模拟胆汁中评估长期耐腐蚀性。如图1B所示，在浸泡初期，未负载PCL的氟化支架表面收集到少量气泡，PCL涂层样品表面未观察到气泡，说明两种表面处理方法都具有有效的防腐作用；然而，氟化样品的氢气体积在浸泡4天后开始迅速增加。相比之下，PCL涂层支架的氢气体积在浸泡6天后开始略有上升，在浸泡13-15天后迅速升高。从宏观形貌来看，氟化支架在浸泡第6天腐蚀已经很严重，甚至出现结构断裂；而PCL涂层支架浸泡8天后支架骨架依然完整，表面只有细小的腐蚀坑，15天后才出现密集的腐蚀坑。所有支架的降解都优先发生在支架的末端，但对于未涂覆PCL的支架，钢丝网的交汇处也是容易腐蚀的区域。以上结果说明， PCL涂层明显提高了支架的耐腐蚀性能。

Guo等在氟化处理后的Mg-Nd-Zn-Zr合金胆道支架表面建立了聚乳酸（PDLLA）涂层，以改善其降解速率过快的问题。将支架放置于胆汁灌注装置中观察腐蚀情况，结果发现PDLLA涂层支架和裸支架在浸泡8周后都出现局部腐蚀坑，但裸支架腐蚀情况相对更严重。如图1C所示，浸泡12周后，裸支架结构全部被破坏，失去原有功能，而PDLLA涂层支架保持了基本结构。将支架植入犬体内，所有支架的结构在15天后都保持完整，在第30天都基本消失，但PDLLA涂层支架组相较于裸支架组有更多的镁合金丝残留。显然，相较于裸支架，PDLLA涂层支架的腐蚀速率更低，耐腐蚀性能更好。

有研究表明，镁在一些体液中可以形成钝化膜，能减缓基体的腐蚀速率。但胆汁成分更加复杂，且人与动物的胆汁组成有所差别，支架服役过程中可能会形成不同的腐蚀产物，其对腐蚀过程的影响尚不清楚；另外，支架在体内的降解是一个复杂的过程，不仅与体液成分有关，还受到温度、腔体挤压、蠕动等多种环境因素的影响，如有研究发现在胆道环境中，支架表面常被沉淀物和胆管内皮细胞覆盖，起到阻碍进一步腐蚀的屏障作用。因此支架在人体胆道内的降解情况与体外实验或动物实验可能不完全相符。

图1 A.裸Mg和负载MgF2涂层的Mg的降解机理及生物学特性示意图。Reproduced from Surf Coat Technol 2021；422：127552. B. 37℃时不同样品在模拟胆汁中的氢气释放。Reproduced from J Mater Sci 2020；55：17170–82. C. JDBM合金支架组与JDBM涂层支架组的失重率。Reproduced from Biomed Mater 2021；16：025010。

（二）抗菌涂层 

         胆道支架植入后，支架阻塞严重影响其支撑功能和使用寿命。细菌粘附、生物膜形成和胆汁污泥积聚是导致支架阻塞的主要原因。胆道损伤后往往容易发生细菌粘附，这是生物膜形成的主要因素，而生物膜的产生又能引起胆道污泥积聚。有研究表明了胆汁淤积的形成机制：蛋白等物质首先被吸附在支架表面，继而诱发细菌在支架表面定殖，最后形成胆汁污泥，引发支架堵塞。由于在生物膜中活细菌通常被细胞外基质和死细菌包围，抗菌剂可能无法完全穿透生物膜，因此，生物膜形成之前是实现支架通畅的关键节点，开发一种负载抗菌功能涂层的胆道支架来抑制细菌生长，从理论上能够实现支架的长期开放和有效畅通。

         Yang等在支架表面覆盖了聚酯（Polyester）作为载体，再将银纳米颗粒涂覆上去，制备了一种涂覆银纳米颗粒的胆道支架。通过体外抗菌实验、猪胆管支架植入分别观察支架的抗菌效果和胆道梗阻的发生率，同时持续测定载银胆道支架的Ag+释放情况。如图2A所示，与大肠杆菌体外共培养1、2、4、8h后，载银胆道支架与作为对照的特氟龙胆道支架相比，AgNP组大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌和铜绿假单胞菌均明显减少；动物实验结果显示，支架植入后12~24~48周，AgNP胆道支架与对照组相比，血浆TBIL和DBIL水平显著降低；对照组在术后4 ~ 12周、24 ~ 48周胆汁细菌培养阳性率持续升高，分别为0%、33.33%、50%、100%，而术后4至48周，AgNPs组的细菌培养一直呈阴性。最终，载银胆道支架组的胆道梗阻平均时间（72.37±4.23周）和平均生存时间（73.88±4.06周）相较于对照组都有明显延长（对照组分别为40.13±3.30周、41.38±3.24周）。经电感耦合等离子体质谱法测定，发现Ag+释放浓度在第一天达到最大值（8.52±0.81μg/l），在前10天显著降低（2.86±0.58μg/l），在20、30、45和60天后逐渐降低，分别为2.53±0.46、2.39±0.29、2.07±0.23和1.81±0.17μg/l。以上结果说明，因而载银胆道塑料支架在体内外表现出了持续高效的抗菌活性：AgNP胆道支架内Ag+释放是一个有效且缓慢的过程，AgNPs胆道支架具有强大的广谱抗菌功能，可显著减少胆管细菌感染、有效维持体内胆道系统的通畅。 

         塑料胆道支架普遍存在支撑力不足、容易发生堵塞等问题，并且其轴向力也可能增加支架脱位和肠道穿孔等并发症的风险。对于恶性胆道梗阻只能接受姑息治疗的患者，自膨胀金属支架是较好的选择。Wooram Park等用浸泡的方法将聚多巴胺（PDA）负载到自膨胀镍钛合金胆道支架表面，再将负载PDA的SEMSs浸入不同浓度的AgNO3溶液（3、6和12 mg/mL），最终得到负载不同浓度银纳米粒子涂层的SEMSs（分别记为B组、C组、D组，空白对照组记为A组）。将4组支架植入兔的总胆管并进行胆管造影，观察支架的通畅性。在肝外胆管近端和远端取出组织观察胆道污泥形成程度；H&E染色观察粘膜下炎症细胞浸润程度、粘膜下纤维化厚度以及肉芽组织相关的胆管狭窄横截面积百分比，MT染色切片用于确定胶原沉积的程度。如图2B所示，A-D四组肉芽组织面积平均百分比分别为56.92±9.80%、21.64±5.61%、22.69±6.85%和26.01±7.06%；粘膜下纤维化的平均厚度分别为0.79±0.20 mm、0.29±0.10 mm、0.31±0.09 mm和0.39±0.13 mm；炎性细胞浸润程度分别为3.35±0.75、2.45±0.68、2.70±0.66和2.85±0.74；胶原沉积程度分别为3.45±0.69、2.75±0.72、2.85±0.67和2.75±0.64。即与对照组裸支架相比，负载纳米银涂层的胆道金属支架的污泥形成显著减少，负载纳米银涂层的支架的炎症细胞浸润程度、粘膜下纤维化的平均厚度、肉芽组织面积平均百分比、及胶原沉积程度均更低。因此，银纳米粒包覆的金属自膨胀胆道支架对抑制兔肝外胆管组织增生和胆汁淤积的形成作用显著。

          然而，负载于胆道支架上的纳米银颗粒虽然能抑制细菌生长，但其在高剂量下细胞毒性仍然是临床应用中的主要问题，必须得到足够重视。据报道，纳米银颗粒的毒性归因于Ag+离子的释放，Ag+离子的释放受氧相互作用、颗粒的大小、形状以及涂层的影响。先前的研究已经证实纳米银颗粒的细胞毒性具有浓度依赖性，因此对不同设计下纳米银颗粒细胞毒性的评估是十分必要；另外，关于纳米银颗粒的长期毒性的研究未见报道，其剂量范围效应尚不明确，仍需通过进一步的研究。

图2 A. AgNPs胆道支架的体外抗菌作用。Reproduced from Sci Rep 2016；6：21714. B. 不同组别的胆泥形成程度。Reproduced from Pharmaceutics 2020；12：563。

         此外，还有一些研究中用壳聚糖和抗生素作为涂层的负载药物，但最终这些涂层并未全部展现出了有效的抑菌作用，尤其是抗生素的抗菌活性并不理想。尽管一些研究证明了使用抗生素对提高胆道畅通性有效，但给药方式主要是口服或静脉注射而不是直接通过胆道支架发挥作用。抗生素在复杂的胆道环境中的结构稳定性和从支架上脱离后的有效浓度可能是局部抗生素缺乏疗效的原因。胆道感染通常涉及多种微生物，生物膜可能被混合微生物种群定植，包括好氧和厌氧细菌和真菌。一些研究中选择的抗生素虽然覆盖了主要细菌菌种，但不能完全避免胆道环境中部分耐药微生物存在的可能。另外，药物支架的植入时间也是决定最终效果的因素之一，因为一旦细菌开始形成生物膜，即使使用对其有效的抗生素治疗也不太可能清除生物膜并防止闭塞。因此，改进涂层的制备工艺，如在药物与胆汁之间建立单向通道的隔膜以防止载药涂层因接触持续的胆汁流动受损，或者使抗生素与其他抗菌物质协同发挥作用，或许有助于达到理想的抑菌效果。

（三）抗肿瘤涂层

        自膨胀金属支架虽然在通畅时间方面具有优势，但除了引流外无其他作用。由于组织增生或肿瘤通过支架网向内生长，容易造成支架失效，且难以修复、无法取出。化疗药物的局部应用被认为是一种在肿瘤环境中最大化药物浓度的方法，同时最小化全身暴露和非靶器官毒性。可以制备装载药物涂层的药物洗脱支架，作为局部治疗的药物输送系统，用以靶向抑制肿瘤生长，从而改善支架的作用。

         Park等通过浸涂的方式制备了不同浓度的紫杉醇洗脱膜作为支架的覆盖材料，在小鼠模型中评估了紫杉醇洗脱膜的抗肿瘤作用，结果如图3A所示，可以看到膜处理后第26天，0、100、300、600和1200µg组的肿瘤体积分别为4536±1307 mm3、2877±1157 mm3、1372±703 mm3、449±349 mm3和252±325 mm3，PTX洗脱膜以剂量依赖的方式抑制肿瘤生长。此外，在26天的时间里不同浓度紫杉醇的实验组小鼠体重都缓慢增加，实验组肿瘤细胞凋亡程度明显高于空白对照组，凋亡细胞数量呈剂量依赖性增加，肿瘤组织中的紫杉醇浓度比其他组织和血清显著更高。因此，紫杉醇洗脱膜显示出显著的剂量依赖性抗肿瘤作用。紫杉醇是一种高度疏水的药物，在水介质中的溶解度极低。有报道指出紫杉醇等水溶性较差的药物会将自身埋入体内亲脂组织中，从而降低其生物利用度，同时增加生物蓄积[55]，因此设法提高其水溶性，可能是提高药物利用率、降低药物毒性的方法。

          Lee等对紫杉醇包覆的金属支架在动物体内的安全性进行了研究。分别将聚氨酯和三种不同紫杉醇浓度（0、10和20% wt/v）的涂层浸涂在镍钛胆道支架表面，并置入猪的胆管，结果如图3B所示。4周后进行组织学检查发现，在安全性方面，猪胆道上皮的组织学改变（炎症细胞浸润和纤维反应）在可接受的范围内，这些变化与与胆管接触的支架内紫杉醇的掺入量相对应，在20% wt/v紫杉醇的支架治疗的样本中，发现上皮脱落、粘蛋白分泌过多和上皮化生，但所有动物均未见跨壁坏死和穿孔；同时持续测定支架在磷酸盐缓冲液中紫杉醇的6周释放量，发现不同浓度的紫杉醇在1周和6周的体外释放量相似，但10% （wt/v）紫杉醇的支架在组织学改变和药物释放效果方面更优。猪动物模型初步证明了负载紫杉醇胆道支架的安全性，Suk等进一步将其植入21名诊断为不可切除的恶性胆道梗阻的患者中进行研究。持续检测患者血清中紫杉醇浓度，并评估支架扩张、迁移和紫杉醇的药物毒性。图3C的结果显示，支架在人体内无严重并发症出现，支架植入后3个月、6个月和12个月的累积通畅率分别为100%、71%和36%，累积生存率分别为90%、67%和29%。最终，平均支架总通畅度为429天，患者的平均生存期为350天，相比已有报道的胆道金属支架，如聚氨酯覆盖的金属支架（233天和206天）有了明显提高。因此，载药涂层的安全性、有效性都得到证明。

         值得注意的是，在这份研究中，作者将Pluronic F-127作为表面活性剂加入到含药膜材料中，将药物掺入Pluronic F-127后能形成胶束核心，可提高药物的溶解度、代谢稳定性和循环时间。一般来说动物实验和体外模拟实验都不能完全还原人体中的癌细胞系、胆汁成分、胆道流动环境等因素，而人体实验的研究结果更具说服力，为负载紫杉醇药物支架从理论研究迈向实际应用提供了重要数据支撑。

图3 A. 不同PTX含量组肿瘤体积随时间的变化（a）及细胞凋亡计数（b）。Reproduced from Oncol Lett 2018；16：4537–42. B. 植入10% wt/v（a、c）和20% wt/v （b、d）PTX的金属支架后的猪胆管显微照片。Reproduced from Gastrointest Endosc 2005；61：296–301. C. PTX掺入膜覆盖金属支架的累积通畅度（a）及患者的累积生存期（b）。Reproduced from Gastrointest Endosc 2007；66：798–803. D. （a） PT-GEM中GEM的释放行为（a）及插入膜第9天肿瘤体积（b）和体重（c）的变化。Reproduced from Macromol Res 2017；25：63–9。

         表3总结了近年来一些关于紫杉醇药物涂层胆道支架在人体中的研究情况，安全性基本得到证实，但其有效性不尽人意。人体胆汁是一个由无机物、胆汁盐、胆汁酸、卵磷脂、胆固醇和某些蛋白质组成的复杂液体系统，且具有较强的流动性，在这些研究中作为药物载体的聚氨酯（PU）在流动的胆道环境中容易受到侵蚀和破坏，从而形成微裂缝和孔洞，导致肿瘤向内生长导致支架闭塞，这可能是涂层药物无法体现出有效作用的原因之一。

表3 负载PTX涂层的胆道支架在人体中的研究情况

          药物涂层在动物模型中的有效性和安全性至关重要，既是有价值的基准，也是进行人体试验的必要前提条件。表4显示了动物模型中各种胆道支架植入抗肿瘤药物的研究结果。从十多年的研究案例中可以明显看出，几种药物在动物模型中显示出疗效，有些药物也显示出良好的安全性。抗癌药物洗脱涂层对正常细胞的损害作用不可忽视，部分研究中报道了胆管上皮脱落、粘蛋白高分泌等现象，这提示着抗肿瘤洗脱支架背后的安全性问题仍然存在。因此，在选择药物和设计浓度时，必须考量潜在风险与局部抗肿瘤作用的益处，在安全性与有效性之间寻找平衡点。

表4 抗肿瘤药物涂层支架动物模型的研究

（四）溶石涂层

         胆总管结石（CBD）是一种胆道中常见的疾病，可能导致急性胰腺炎或胆管炎。原发性胆管结石主要由胆红素组成，而继发性胆管结石主要由胆固醇组成。乙二胺四乙酸（EDTA）和胆酸钠（SC）分别具有溶解色素结石和胆固醇结石的能力。它们已被证明预后较好，且严重副作用发生率低。内窥镜逆行胆管造影（ERCP）联合内窥镜括约肌切开术（ES）是治疗CBD的成熟治疗方法，尽管大多数胆总管结石患者可以通过这些常规方法成功治疗，但对于高龄患者和有严重并发症的患者，其他内镜或外科手术可能会带来不可接受的高风险，内镜下胆道支架置入术（EBS）是一种有用的选择，在此背景下，将特定药物与胆道支架相结合，有望促进胆结石溶解，提高治疗效率。

          Cai等开发了一种新型药物洗脱支架，将不同含量的（0%、10%、30%、50%、70%、90%）EDTA和SC（摩尔比为1：1）以涂层的方式建立在塑料支架表面，并建立了一种新的离体胆汁灌注模型以评估支架溶解胆道结石的能力。如图4A所示，所有含EDTA和SC的支架都具有溶石作用，药物含量越高，溶石效果越好，但同时支架自身的降解速度越快。膜内无药物的支架没有表现出溶石作用，但降解速度最慢，总降解时间为31±1.7周；与10%和30% EDTA和SC支架相比，当膜在13.0±1.2周完全降解时，50% EDTA和SC支架实现了更大的结石重量减轻总量（分别是183±49 mg、33±17 mg 、97±31 mg）和百分比（分别是26.2±4.4%、4.3±2.1%、13.2±5.1%）。虽然70%和90% EDTA和SC支架在包被膜完全生物降解前的溶石率优于其他支架，但由于降解速度更快，这两组支架的结石总量和减重百分比略低于50% EDTA和SC支架（结石总量分别为177±36 mg、158±32 mg、183±49 mg，减重百分比分别为26.2±4.4% vs 20.8±7.6%、20.9±9.1%）。因此，总体来看，在所有支架组中，50% EDTA和SC支架的结石减重效果最好。

         在体外研究的基础上，作者又进一步研究了该新型支架在猪胆结石模型中的安全性和有效性。分别将无涂层支架、0% EDTA/SC载药支架（即仅有PLA和PCL载药基体）、50% EDTA/SC载药支架和人胆结石植入实验猪体内，结果如图4B所示，研究发现置入50%涂层支架的两只猪的胆总管结石在支架放置后的第二次胆道造影中显示出明显的直径减小（> 50%），而在其他两组动物中，仅观察到轻微至中度的结石大小变化（< 30%）；所有动物扩张后的胆总管外内壁光滑，无溃疡及增生，除了轻度炎症细胞浸润外，均未见胆总管坏死、萎缩或上皮层厚度改变的迹象。在支架放置6个月后，所有结石的重量均有下降。然而，50%涂层支架组结石的总重量减轻幅度高于未涂层组和0%涂层组（分别为269±66mg、179±51mg、156±26mg），体重变化百分比也有差异（分别为44%±15% 、28%±8%、23%±3%）。此外，50%涂层组的结石碎裂率也高于无涂层组和0%涂层组（分别为3、1、1）。因此，这些新型支架包被溶出剂可以有效、安全地促进胆总管结石的溶解。

        Huang等对该结石溶解支架进行了改进，以期实现更有效的引流效果，克服药物支架涂层脱落和药物爆裂释放的问题。以聚己内酯（PCL）为药物载体，将SC与EDTA按1：1的摩尔比负载于支架上。分别采用浸渍涂层（Stent I）、同轴静电纺丝（Stent II）和浸渍涂层联合静电纺丝（Stent III）制备三种不同类型的药物洗脱支架。先通过体外实验对支架的释药性能和溶石效果进行评价，找出最佳的制造方法，再将选择的溶石支架进一步放入猪胆总管中进行生物安全性评价。

        三种不同类型的药物洗脱支架浸泡于磷酸盐缓冲盐水（PBS）中，持续测定缓冲液中SC和EDTA的释放量。将胆管结石（100 mg）与四种不同类型的支架在PBS中共同培养，通过计算支架在1、2、3、4、5、10、15、20、25或30 d孵育时间下结石的质量损失率来评估结石的溶解效果。利用3D打印技术制作了体外人体尺度的模拟胆总管作为胆汁灌注模型来模拟胆汁流动环境，将支架和CBDS（100 mg）置入模型，每天分别灌注1000 mL人胆汁，在胆汁灌注5、10、15、20、25、30 d后，检测各组结石的质量损失率。将支架置入雄性小型猪体内，分别于支架置入前后15、30 d采集血清进行检测。随访1个月后全部处死。收集胆囊、胆总管、十二指肠壁、肝脏和肾脏标本进行染色观察。图4C的结果显示，所有药物洗脱支架表面光滑，通畅性好。但在相同载药量和载药材料的情况下，支架II的载药能力最小。支架I和支架II在前5 d具有明显的爆发性药物释放，而支架III在30 d内实现了可控和持续的药物释放。在静止缓冲液中，裸支架、Stent I、Stent Ⅱ和Stent Ⅲ最终结石损失率分别为5.19%±0.69%、20.37%±2.13%、24.57%±1.45%和33.72%±0.67%；在流动胆汁中，各组最终结石损失率分别为5.87%±0.25%、6.36%±0.48%、6.38%±0.37%和8.15%±0.27%。因此支架III在静止环境和流动环境中，结石损失最多。将其应用于猪体内的结果显示，支架III与裸支架组胆囊和胆总管未见坏死或纤维化，十二指肠壁、肝、肾均正常，在血清学分析和组织病理学检查方面均无差异（P > 0.05）。因此，这种改进后的新型SC和EDTA洗脱的胆道支架在体外能有效地减少胆管结石。

        上述研究中，研究者们采用人体胆汁和胆结石模拟了人体胆道环境，装载溶石涂层的胆道支架在体外和动物实验中都取得了积极效果，初步验证了有效性与可行性。在实际应用之前，还要开展广泛的人体实验，仔细评估溶石涂层支架对人体带来的风险，检验其临床应用的实际效果。

图4 A. 新型离体胆管模型（a）；不同EDTA和SC含量的支架在新型离体胆管模型中的降解曲线（b）；剩余结石重量百分比随时间增加的变化曲线（c）；不同支架溶解结石的总重量（d）。Reproduced from Gastrointest Endosc 2014；79：156–62. B. 负载有50% EDTA和SC膜的支架放置后4周（a）和16周（b）的猪胆管造影。Reproduced from Endoscopy 2015；47：457–61. C. 不同支架的药物释放行为及溶石效果：三种药物洗脱支架和无载药物支架的药物释放曲线（a）；三种药物洗脱支架和无药物负载支架在静止缓冲液中的结石损失曲线（b）；三种药物洗脱支架和无药物负载支架在流动胆汁中的结石损失曲线（c）。Reproduced from WIG 2019；25：3370–9。

（五）X射线可见涂层

         胆道支架通常需要通过内窥镜植入特定部位，成像技术是必不可少的。足够的支架辐射可见性对于胆道支架的准确植入和定位，以及支架状态（如移位、降解）的观察具有重要的临床意义。计算机断层扫描（CT）是评估正常位置和评估疑似支架并发症的患者最常用的方式。胆道支架由传统的不透明金属（如镍钛诺或不锈钢合金）制成，在CT下可以很容易地观察到。聚合物支架缺乏透光性，不能显像。针对这一问题，一种策略是在聚合物中加入不透射线的物质（如BaSO4）作为造影剂，与聚合物混合后可直接作为胆道支架的基础材料。另一种策略是通过在支架两端放置不透射线的金属标记物（如金、铂和钽）来间接显示支架，但这些金属标记物只能显示支架位置，而不能显示支架本身，不能提供有关支架降解程度的信息。在胆道支架表面建立涂层是提高支架在X射线下可见性的一种创新策略。

          Park等提出了在支架表面构建钽标记涂层的策略，以提高自膨胀金属支架（SEMSs）的X射线吸收，并评估了钽标记物的安全性和可见性。首先用超声喷雾机将硅胶/二甲苯混合物直接喷涂到镍钛诺支架表面形成薄涂层，然后用超声喷雾机喷射金属钽粉，在硅胶膜上形成钽点，同样用硅胶覆盖钽点，如图5（A）所示。最后得到最大厚度为200µm的涂层，包含12个直径为2mm的钽标记物（支架中心、远端和近端各4个）。将5个钽标记物植入3只比格犬的胃中，并于所有标记物排泄后0、2、4、6、8、24、33小时拍摄腹部X片，并将排泄标记物的重量与原始标记物的重量进行比较。然后，将钽标记物的X射线显微图像与金、铂标记物的X射线显微图像进行比较，并通过ImageJ软件测量每种标记物的不透明度。最后，对6例胆道SEMS放置患者使用钽标记物镍钛诺（n=3）或金标记物镍钛诺（n=3）的X线图像进行荧光图像标记亮度的比较。结果发现，收集到的标记物都没有损坏，比格犬的体重也没有变化（术后体重与原始体重分别为：比格犬A， 1495mg、1492mg；比格犬B， 1182mg、1167mg；比格犬C（分别为1、652mg和1、627mg）；X射线不透明度试验表明，金属标记物比镍钛诺更清晰；钽标记的亮度评分高于其他标记，如图5（B）所示。钽标记物的平均亮度和总亮度得分分别为226.22和757，高于金标记物的平均亮度和总亮度得分分别为209和355；B. 204.96和394；C. 194.34和281）和铂标记物（203.6和98）。钽标记在X射线底片上的面积比其他标记大得多。在透视图像上，钽标记物比金标记物更清晰可见，如图5（C）所示。人胆管中钽标记物的亮度和总亮度评分分别为41.47和497.67，高于金标记物的28.37和227。这些结果表明，建立含有钽标记物的涂层有助于提高支架的透光性，并且涂层中的钽标记物很少被胃肠道吸收。

          造影剂的安全性是使用过程中面临的最大问题。与直接在表面上涂布相比，在涂层内部添加造影剂是一种聪明而有效的策略。造影剂不与外界环境直接接触，从而减少了对人体的伤害。造影剂本身对胆道及胆道支架性能的影响不容忽视。例如，有学者指出胆道中存在硫酸钡有潜在的并发症，钡悬浮可能是导致或促成支架闭塞的原因。因此，在使用造影剂时，其用量、装载方式等因素仍需谨慎，并应前瞻性考虑胆道环境中可能发生的造影剂溶解、渗漏等问题及其后果。最后，在动物实验中对造影剂涂层进行长期观察，得出更加可靠的安全性结论，这将成为临床试验的重要安全前提。

图5 （A）一种新型钽标记物的示意图；（B）不同金属标记物的镍钛诺合金支架X射线图像，（a， NitiS， Taewoong Medical；b， Hanaro， M.I.T. Tech；c， EGIS， S&G Biotech；d， Zilver， Cook Medical）；（C）钽和金标记物的透视图像，（a-c）在荧光图像中比金标记物（d-f）更清晰可见。Reproduced from Gut Liver 2019；13：366–72。

（六）抗支架迁移涂层

         限制长期支架置入安全性和有效性的关键问题是支架迁移。许多研究报道了5-10%的支架迁移率，3-6%的患者出现远端迁移。总的来说，改善胆道支架的迁移主要集中在结构设计上的改变，例如开发具有抗迁移锚瓣的支架。此外，最近的一项研究表明，涂层技术似乎也是解决支架迁移的有效手段。Kobayashi等报道了一种有趣的设计，用膜材料覆盖SEMS表面，并在每个支架单元上钻小孔，如图6（a）和（b）所示。当支架放置在由侧支连接的关节处时，胆汁通过膜上的孔隙流入支架。小孔降低了膜张力，将植入的支架固定在周围组织并阻止其迁移。该新型胆道支架在胆管梗阻患者中植入，无胰腺炎、出血、胆管炎等并发症，所有恶性狭窄患者黄疸均改善，证明其安全性。胆道造影显示新型胆道支架与胆管壁固定良好，如图6（c）所示。

        涂层上的小孔不仅具有抗支架迁移的作用，还可能对向内生长的肿瘤有抑制作用。这启发我们通过选用特定的膜材料，同时控制膜上孔的直径及分布，有望进一步提高支架的抗迁移能力，甚至为实现支架的多功能化带来可能。

图6 A-B. 抗迁移功能涂层胆道支架；C. 抗迁移功能涂层胆道支架固定在胆管壁上。Reproduced from World J Clin Cases 2019；7：1323–8。

（七）复合功能涂层

         在多层膜结构的设计中，可以在不同的膜中添加活性剂和亲渗透剂，以提高主要功能物质的利用率，但涂层的整体功能仍然单一，单一功能涂层在实际应用环境中所能发挥的作用有限。因此，通过在膜的每一层中分别加载不同的功能物质来设计结构复合涂层，可以实现不同功能的组合。

         Xiao等以聚L-丙交酯-己内酯（PLCL）为载药纳米纤维膜，吉西他滨（GEM）和顺铂（CIS）为抗肿瘤药物，采用混合电纺法制备了三层结构的复合功能薄膜。如图7A所示，这种双载药复合功能薄膜优于单一载药纳米膜，具有协同效应：早期以GEM的始释放为主，随后CIS的代偿性释放保证了长期抗肿瘤作用的维持。包覆有这种复合抗肿瘤药物薄膜的新型胆道支架，在体内外具有持久的局部药物释放和抗肿瘤活性，同时兼具应用的安全性和可行性。

         Abdelrahman I. Rezk 等设计了一种三层结构的胆道支架涂层材料。聚氨酯（PU）膜的最内层装载Ag+，其功能是抑制膜内表面生物膜的形成，并作为一侧的物理屏障，直接引导药物向肿瘤部位释放。如图7B所示，中间层由负载紫杉醇（PTX）的聚氨酯（PU）纳米纤维组成，发挥抗肿瘤作用；最外层的聚己内酯（PCL）层作为物理屏障，为了控制PTX的初始爆发释放并改善支架的力学性能。该涂层具有抗癌药物缓释和抗菌双重功效，并具有长期通畅和治疗潜力，可以实现局部给药的同时，有效防止细菌黏附和生物膜形成，维持支架内部通畅。

图7 A. GEM/CIS复合涂层药物洗脱胆道支架；Reproduced from World J Gastroenterol 2020；26：4589–606. B.采用双重抗癌抗菌复合涂层的胆道支架。Reproduced from Nanomaterials 2021；11：486。

三、挑战、限制与展望

         构建功能涂层的过程应力求提高载药效率，减少药物浪费，在实际应用中既能保证药物的有效浓度，又能降低成本。这也应考虑到药物释放速率的控制，以防止药物过早或突然释放等损失。脱离涂层的药物需要保持一定的浓度才能发挥有效作用，但同时也带来了对细胞和器官产生潜在毒副作用的可能性。因此，将药物释放浓度保持在有效安全区间内，即在药物浓度的有效性与安全性之间取得平衡，是涂层技术在胆道支架中应用的关键问题。

         同时，各种功能涂层有不同的应用场景，面临一些特殊的问题，如常用抗肿瘤活性物质的亲水性应通过结构设计控制在合理范围内，并根据具体情况加以限制或优化，以达到最佳的药物释放效果。抗肿瘤涂层的设计目标之一是实现肿瘤的高浓度局部给药和靶向给药。因此，有必要对载药包衣与传统给药方式的实际效果进行比较研究。又如溶石涂层能有效溶解胆结石，同时溶解过程中是否会因大块局部溶解而造成胆管或胆管其他部位堵塞等问题也是值得考虑的，这将决定是否需要控制其均匀溶解。

          此外，装有功能性涂层的胆道支架最终将需要在人体的胆道环境中发挥作用。胆道是一个巨大而复杂的环境；胆汁的高流动性及其组成和pH值的动态变化都是影响药物作用的不利因素，因此必要的人体实验是不可替代的。目前绝大多数研究都是基于细胞或动物实验，在极少数人体实验中样本的选择需要改进，而且它们尚未得到足够令人信服的人体研究数据。

         从目前的研究趋势来看，多功能涂层可能是未来胆道支架表面涂层的重要发展方向。此外，涂层技术还有可能解决胆道支架在实际应用中的其他问题，如支架移动过程中的摩擦和粘连，这在植入过程中和需要移除支架的情况下可能会带来安全风险，而润滑和防粘涂层可以帮助支架在运动过程中遇到更小的阻力，这对于降低手术难度和风险以及对胆管壁的刺激和损伤具有重要的意义。另外，许多创新性理念及先新的生产方法也将有助于推进涂层技术的发展，如仿生理念、4D打印技术等。

        本文讨论的几种不同的功能涂层总体上显示出积极的结果。目前对胆道支架功能涂层的研究还处于早期阶段，相关研究并不多。虽然胆道支架与功能涂层的结合是充满了挑战，但它所呈现的前景是无与伦比的，值得期待。

        本文的第一作者为山东科技大学硕士研究生杨凯宁，通讯作者为邹玉红副教授、曾荣昌教授。

资料链接:

RB 速递 | 山东科技大学曾荣昌教授团队最新综述：胆道支架表面功能涂层的研究进展

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