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作用于微管系统的药物研究(二):审视抗微管药物的共性问题 精选

已有 3499 次阅读 2018-1-28 13:12 |个人分类:药学研究|系统分类:科研笔记

以微管蛋白为靶的药物(抗微管药, MTA)曾经在实体瘤治疗上很成功。不过作为曾经统治肿瘤化疗近百年的细胞毒药物,在20世纪初开始迄今未退的靶向治疗药物的冲击下,以及近几年崭露头角但发展迅猛的免疫治疗药物则进一步凸显了细胞毒药物的缺陷。抗微管药物作为细胞毒药物大家族中的一员,也面临着类似的危机,这一危机的本质是什么?此外,作用于微管的分子为何难以在其他治疗领域获得应用?

上述两个问题的答案,在很大程度上都是:MTA的毒性大。传统上细胞毒类抗癌药对毒性要求较低,因此MTA只在抗癌药领域成功。即使如此,在MTA抗癌药研发过程中,也经常发现分子和细胞水平表现良好的MTA,对动物或人的毒性极大而无法继续新药开发。MTA主要的毒副作用有骨髓抑制、胃肠道出血和脱发和手脚麻木。

MTA在治疗中的另一个问题是会增加原发癌的转移,例如紫杉烷类抗癌药尽管整体上能提高患者的生存期,但部分患者的病情却恶化了,而且患者人群中对紫杉烷响应的差别在给药前尚无手段加以区分。

迄今为止,结构研究已经揭示了微管上的6个作用位点,发现的MTA也有超过200种的chemotype,但作用于这些位点的MTA迄今尚未见到毒性明显较低的分子(除了作用于alpha-微管蛋白的分子pironetin对人体的毒性尚不了解)。这似乎暗示着以这些已知位点为靶开发MTA新药都将面临同一个难题:如何提高治疗的选择性或是降低毒性?

为了解决这个难题,需要先回答一个问题:已知的MTA的多种作用(包括毒性)究竟是通过作用于微管,进而影响与微管与多种微管相关蛋白(MAP)的互作,产生五花八门的下游生物学效应(单靶作用),还是通过作用于微管和其他靶点实现的(多靶作用)?

目前已发现MTA(例如紫杉醇)除微管之外的数个靶点(多为体外证据),但其产生与肿瘤化疗有关生物学效应所需的浓度都高于临床治疗剂量下的浓度,因此推测单靶作用的可能性更高。目前我组与具有相关技术的实验室开展合作,尝试在实验水平上验证这种推理。此外,虽然不排除单靶和多靶两种作用都有的可能,但考虑到浓度原因,多靶的贡献很可能比单靶少。由此看来,通过调控微管与MAP的互作改善单靶作用的选择性值得一试。

从生物学角度看,微管系统涉及的研究对象丰富,包括微管及与其互作的各种分子(如MAP、肌动蛋白/马达蛋白乃至凋亡蛋白等)。微管的生物学功能中了解较多的有:细胞的形状、分裂、迁移、(胞内)转运,而对它在信号转导方面的作用了解有限。即便是对研究极多的MTA抗癌作用而言,从上游对微管动态的扰动到下游的细胞凋亡之间究竟发生了什么也知之甚少。

除了直接干扰MT-MAP互作外,对某些修饰MT的酶抑制也有望产生选择性MTA。这些靶点包括较成熟的激光激酶(Aurora kinase),以及新近开始研究的alpha-tubulin acetyltransferase等。

因此,以提高MTA选择性/降低其毒性为主要目标,通过调控MT-MAP互作,从而发展出更好的抗癌药(可能兼具细胞毒和靶向药两者优点,当然需等待具体的实验结果印证),以及发展治疗其他相关疾病的新药。

如何推动MTA升级、发现微管系统中的新靶点并加以应用?这些方面的前沿研究,将在我们组织的于2018918-19日举办的第四届微管系统化学与生物学会议(The 4th MT workshop)上有所展示。欢迎相关研究者和对此领域有兴趣的人积极参与。


第四届微管系统的化学与生物学研讨会通知(第一轮).docx




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