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以RAS为靶:抗肿瘤药物科研的高峰

已有 658 次阅读 2019-11-7 18:06 |个人分类:药学研究|系统分类:科研笔记| RAS, 抗癌药

三年前,我在组里的学术活动上给大家分享了RAS小分子的科研新进展。原因是当时出现了好几个相当出色的靶向RAS小分子的工作,其中最引人瞩目的当属UCSFKevin Shokat组在Nature上的文章(Nature 2013, 508: 548-551)。

靶向RAS小分子的发现具有突破性,是因为它在肿瘤发生发展中很重要,而且既往的策略均是在RAS的上下游进行调控(如上游 RAS的法尼酯化、下游的RAS-RAF-MAPK通路、与RAS具有合成致死效应的其他蛋白等),迟迟未能直接针对这个著名的癌基因(蛋白)发展抗癌药物。

为了解这个突破的价值,先来说说RAS的背景与研究史。

RASHRAS, KRASNRAS三大类,其中KRAS发现于1982年。RAS是一类可以水解GTP的酶,控制信号通路的开关。细胞生长信号通路的持续激活为癌症八大特征之一(Cell 2011, 144(5): 646-74.)。

RAS在人类三分之一的肿瘤中广泛突变(突变是其失控地持续激活细胞生长的原因),包括一些癌症发病率处于前几位的癌症。这也难怪在其发现之后的30年时间里持续被人关注,发表论文超过4万篇。

KRAS的突变属于几类RAS中比较多的,在有的癌症如胰管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma)中突变率可达90%KRAS突变中,又以G12G13为最多(也就是1213位的甘氨酸),共代表了>95%的突变体。目前取得突破的(包括前面说的Shokat组的工作)是RAS G12C的突变体,也就是12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。这个活性很高的氨基酸残基,使人们得以利用共价结合这一近十年来开始复兴的药物研究方法学,提高小分子配体的亲和力及相应的作用强度。

在我三年前的总结中,这个领域的玩家,从学术界来说有Shokat、哈佛大学的Nathaneal Gray,哥伦比亚大学的Brent Stockwell等,以及Shokat参与的spinoff公司Wellspring,以及Mirati, Nimbus, Kyras等富有冒险精神的小公司。

不过有意思的是,最先开始临床的却是一个在早期不声不响的公司Amgen,它的AMG51020187月领先于其他对手启动临床实验。近期各个玩家开始公布其临床实验结果:今年9月底Amgen公布了AMG510I期临床结果(直肠癌与肺癌),10月底Mirati公布了MRTX849I期临床结果(非小细胞肺癌)。这些消息那些手快的医药信息公司第一时间就发布了各种微信公众号、博客文章等等,感兴趣的人自己去看,这里就不展开了。

总之,人们毕竟开始看到攻克这个重要的癌基因(更准确地说,是这个癌基因的表达产物)的曙光。虽然人们对于癌症和癌症治疗的认识,已经从单纯针对肿瘤的本体,拓展到对其环境(肿瘤微环境)和对手(免疫系统)的考量,但直接针对RAS所能起的作用依然不可小视--这个靶向药物的适应症可能是所有RAS突变的的肿瘤,仅仅是G12C突变的病人就很多,而泛RAS突变的药物想象空间更是巨大。

最后,把我在组内journal club介绍RAS靶向药物研究进展的PPT附上,供有兴趣的人阅读,并欢迎批评指正。


201607-Targeting Ras_FWS.pdf




http://blog.sciencenet.cn/blog-99934-1205264.html

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