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作用于微管系统的药物研究(三):秋水仙素作用的异与同 精选

已有 4656 次阅读 2018-5-14 11:35 |个人分类:药学研究|系统分类:科研笔记| 微管蛋白, 秋水仙素, 痛风, 心血管疾病, 抗癌药

秋水仙素(colchicine)是一种来源于百合科秋水仙的天然产物,被人类认识的历史非常悠久。中学生物课本上就有把它用于处理种子,然后将二倍体与四倍体杂交得到三倍体种子的知识。它在传统医药中(以及被某些国家正式批准)可用于治疗痛风、关节炎等疾病,但具有臭名昭著的肾毒性,且毒性与有效剂量接近。2009年才被FDA批准口服用于治疗和预防急性痛风、家族性地中海热,但在剂量方面需做严格控制。

秋水仙素的主要作用靶点是微管蛋白,也被归为抗微管药物的一种;其位于其位于a-b-微管蛋白交界处的结合位点被称为colchicine site,与vinca, taxane, laulimalide, pironetin位点并列,位于微管蛋白上的不同位置。作用于vincataxane site的抗微管药分别产出了著名的抗癌药长春碱/长春新碱、紫杉醇及其后续开发的类似物;而秋水仙未能用于治疗癌症,长春碱类和紫杉烷类则未能用于治疗痛风和关节炎等炎性疾病。

  

图1 微管蛋白结合位点及其代表性配体结构(引自http://www.imm.ac.cn/groups/fangws/02a.html


以微管为靶的药物不同的适应症应该与其机理有关。已经确认的是抗癌药长春碱类和紫杉烷类药物与微管蛋白在有丝分裂中(特别是metaphase)的作用有关,而秋水仙素则可以抑制中性粒细胞的移动和作用,从而产生抗炎作用,因而可用于治疗痛风等疾病。不过,对于不同抗微管药物与微管蛋白上不同位点的作用,如何导致下游不同的生物学效应,人们的认识依然有限。

秋水仙素对其他与风湿相关的疾病和心血管疾病(包括心包炎、冠心病和房颤)的治疗也在探索中。概括地说,这些潜在的适应症基本都与秋水仙的抗炎作用有关。

秋水仙素的药效可持续1-2天,这与其血浆半衰期和与靶点微管蛋白的解离半衰期长有关。秋水仙素还是药物代谢酶CYP3A4和转运蛋白P-糖蛋白的抑制剂,在加上它与靶点的作用时间长,导致其使用剂量需要仔细控制(大体在每天1-2 mg),以避免急性及累积性的毒性。

秋水仙素对CYP3A4P-糖蛋白的作用,也与其常见的药物相互作用有关,特别是同时服用免疫抑制环孢菌素、他汀类降血脂药、大环内酯抗菌素等药物的患者,需要降低秋水仙素的剂量。老年人由于肝肾功能下降,使用剂量也要相应减少。此外,秋水仙素与其他抗微管药物类似,也具有神经毒性,例如导致肌无力等症状。

如同上篇博文(http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=99934&do=blog&id=1097266)所述,迄今已知有多种结构各异的以微管/微管蛋白为靶的分子,在临床上可用于治疗抗癌和痛风,但普遍具有毒性较强的缺点,限制了其更广泛的应用,并引起人们对此类药物安全性的关切。

除了需要解决抗微管药物的毒性这一共性问题,以微管为靶的分子在临床上用于治疗更多的疾病也有进一步探索的必要,而适应症的扩展仍需更多的基础研究支撑。




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