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细胞重编程机制与电脑“模式生物” 精选

已有 4247 次阅读 2011-7-6 22:41 |系统分类:论文交流| 机制, 电脑, iPS, 细胞重编程

细胞重编程somatic reprogramming)是指在特定的条件下对成熟、已分化体细胞的表观遗传特征抹除和重构,将其逆转类似胚胎干细胞多能性或全能性状态,获得诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells),即iPS细胞。

iPS细胞巧妙地绕开了胚胎干细胞伦理问题而成为重要的干细胞资源,有望用于建立疾病模型替代动物模型解决物种之间差异问题,特别是用病人自体来源的iPS细胞治疗疾病被认为不会发生免疫排斥作用。但到目前为止,发现iPS不但具有致瘤性、表观遗传缺陷,保留对起始组织记忆甚至自体细胞移植也会发生免疫排斥现象,“返老还童”的机制成为了iPS细胞“成长的烦恼”。

目前,iPS机制问题研究普遍集中在遗传学和分子生物学层面,笔者认为iPS细胞涉及到发育层面的问题,以前者角度找答案如同瞎子摸象从后者角度又过于复杂,本文尝试用电脑作为一个比较直观的模式生物表述细胞重编程机制

每个细胞好比一台电脑,生命个体就好比一个局域网,社会就好比因特网,下面话题暂且抛开网络仅谈电脑系统与iPS细胞机制的问题

iPS技术一般采用逆转录病毒携带特定的转录因子基因导入细胞,打开部分全能性基因将“发育时钟拨回”产生类胚胎干细胞的发育全能性,随之而来发现iPS细胞似乎并不健康,与胚胎干细胞想必iPS细胞中数百个基因存在异常表达即便采用被整合基因诱导手段(如miRNA,小分子等)依然挥之不去表观遗传缺陷(epigenetic  abnormallity阴影;

而自然条件下,受精卵zygote必须经历胚胎发育过程才能逐步分化出不同的功能细胞和形成各种组织器官;受精卵在胚性微环境embryonic microenviroment中经历了一个表观遗传清理和重构的过程,这个过程涉及到上万个基因的选择性开启或关闭(DNA甲基化、甲基化,组蛋白乙酰化、去乙酰化,miRNA表达等,还包括端粒修复),一些与发育全能性(totipotency)相关的基因被选择性开启,同时一些功能化( specialization)相关的基因被关闭,胚性微环境对生殖细胞的表观遗传特征起到清零的作用相当于按下了电脑系统的重置(reset;在生殖细胞的发育和干细胞的分化过程中全能性或干性(stemness)相关基因随着细胞分化逐渐被关闭,而与细胞功能化相关的基因逐步被开启,这个过程如同电脑程序的初始化(initialize)和一系列功能程序的调用(calling programme);

细胞分化(differentiation)如同一台电脑一步步调用程序模块,受制于电脑处理器能力、总线数据传输、内存占用以及程序间的冲突等限制无法执行更多的功能,如同干细胞分化过程逐渐失去干性;

iPS技术跳过胚性微环境表观遗传重构过程将已分化细胞直接诱导去分化,如同将一台成调用许多功能程序的电脑不经过程序正常退出或系统重置,按CTRL+ALT+DEL调出程序管理器(Program Manager),强制性地关闭功能一部分程序的进程(Processes),并开启一些初始化程序;

细胞的复杂程度堪比任何电脑巨型机,而一台小型机往往有成个进程模块,在强制关闭一些主进程后还残留许多动态链接库文件(DLL),这台电脑再去调用新的程序难免会有一些动态链接发生冲突,甚至造成死机、蓝屏(死亡),系统异常响应(病变),或停止响应外部命令输入进入持续自主运行状态(癌变);

由此不难理解iPS细胞为什么会保留对起始细胞的记忆和自体iPS细胞发生免疫排斥现象,试想用iPS细胞诱导分化出的血细胞如果表达一些成纤维细胞相关的蛋白会怎样呢?另一方面,动物细胞与植物细胞不同没有细胞壁的锁定,在一定范围能够自行迁移,进化过程中动物之所以选择放弃细胞发育全能性,肿瘤的产生和迁移应该是不可回避的因素。事实上,原癌基因与生命活动一些原始本能相关联,iPS过程开启细胞的全能性同时会触发一些原癌基因,这些基因在非胚性微环境并处在不受约束的状态,也不难理解iPS细胞更强的致癌作用;

还有一个问题,生命现象被认为是远离平衡状态的耗散结构,细胞通过新陈代谢与所处微环境交换信息、物质和能量,细胞通过能量耗散形成和维持的生物有序结构使内部的熵降低。细胞重编程过程改变了个体发育和细胞分化的时空顺序,细胞内基因被无序开启和关闭无疑造成了表观遗传信息和细胞功能混乱,iPS细胞相对于正常细胞是不是熵增大了?细胞的熵增往往被认为是病变、衰老和死亡。

大家不妨可以尝试按一下CTRL+ALT+DEL调用程序管理器,即便是电脑高手面对PC机对众多的进程有时也会不知所措,需要关闭和调用多少个进程才能完成电脑的初始化?而人类目前现有的生物学知识对细胞中几万个可编码基因及非编码DNA序列认识有多少呢?



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