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[转载]颜宁,张文宏等:疫情常态化下的"理性防疫"

已有 673 次阅读 2020-7-15 18:41 |个人分类:临床研习|系统分类:观点评述| 新冠病毒病, 理性防疫, 访谈直播 |文章来源:转载











网易科技讯7月15日消息,未来论坛联合科学、医药、临床等领域内的知名专家打造的“《理解未来》科学讲座:病毒与人类健康-专题科普”的第十三期直播中,美国普林斯顿大学教授、美国科学院外籍院士颜宁担任主持,上海高级金融学院兼职教授陈剑、吉林大学第一医院转化医学研究院副院长牛俊奇、清华大学终身教授祁海、瑞士诺华制药公司资深研究员史隽、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏担任讨论嘉宾,针对国内外新冠疫情的形势,为我们解析疫情常态下的理性防疫及应对,分析国际疫情的走向与未来。此外,北京大学李兆基讲席教授谢晓亮、中国科学院武汉病毒所研究员石正丽、重庆医科大学的校长黄爱龙等也共同参与到了讨论。

通过瑞士诺华制药公司资深研究员史隽展示的半年来国际疫情的走向,她介绍称:冰岛疫情控制有效,原因之一可能就是政府和企业联合实现了全民检测,但有的国家则因错过检测的“黄金时间”而导致疫情难以控制。颜宁也总结道:针对疫情控制较好的国家成功经验就是要大量的检测,及早发现,发现就隔离。

张文宏也表示,目前作为确诊只有一种方法,就是核酸检测,但是它在病毒量很低或者采样不理想的时候会有假阴性。此外,在回答美国检测量大没有起到很大作用的原因时,他表示:因为它只检测而不充分隔离,这对于控制传染就不够了,这是核心问题。所有的检测量增大的情况,只有在有效的隔离和追踪的情况才对控制传播有价值。

谈及患了新冠肺炎以后,轻症、中症和重症会不会有后遗症?张文宏表示:现在讨论后遗症我认为为时过早。“现在还没有发现明显的后遗症,什么叫明显的后遗症?有些功能突然没有了,比如呼吸功能大幅度降低,或者心脏出现心率失常了,肾功能出现明显的蛋白尿了,或者出现明显的肾功能不行了,前一段时间还流传性功能受影响了,我告诉他生重病的人谁能觉得自己各方面功能都很好呢?还有说会不会影响生育,我说10个月都没到,怎么判断生育情况?至少出院以后一年多。” 张文宏解释道。

此外,石正丽也解释了为何农贸市场会成为疫情爆发集中地,她表示:农贸市场具有病毒传播最好的载体,无论是人口的密集性,还是物品交流的广泛性,它的环境都适合病毒的传播。农贸市场首先环境非常差,通风设施比较差,而且阴冷、潮湿,这样的环境一旦病毒被人排泄或者传播到环境中相对存活时间会长一些。

以下直播全文:

颜宁:大家好!欢迎再次来到未来论坛策划的“《理解未来》科学讲座:病毒与人类健康-专题科普”,如果大家看了我们第十一期的节目,可能记得清华大学的祁海老师给了一场非常精彩的报告,在他报告之后我们问答阶段有很多的问题,但由于时间所限大家意犹未尽,所以与上海华山医院的张文宏主任约了我们要“华山论剑”,我们邀请了5位嘉宾来自于不同的领域,不仅仅有科学界、医疗界还有制药界甚至经济界,与大家一起讨论现在国内外新冠疫情的形势,以及在这种情况下大家都很关注的一些问题。

颜宁:我们就这个话题,我拜托史隽写疫情观察,我本来开始说你写写身边,结果她心怀天下,不仅看波士顿,看麻州,看美国,世界形势她也很关心,就请史隽讲讲过去半年来国际疫情的走向。

颜宁张文宏等五大专家讨论:疫情常态化下的理性防疫

史隽:给大家看一下上图的数据,数据来源都有说明。和大家分享一下,世界上这几个国家,绿色线的,根据统计认为这几个国家的疫情基本上结束了。第二行黄色线,是已经快要结束了。最后一行是完全没有控制住。最典型的例子,最上面的两个是冰岛和卢森堡。冰岛是岛国,人又少,他做了很多欧洲国家没有做到的事情。冰岛有一个生物公司叫做deCODE,做生物信息学测试非常著名的公司,新冠疫情以后,冰岛很快开始大规模的检测,由政府和deCODE一起合作做大规模检测。当时在美国还在说只测从中国来的或者给和有中国旅行史人的有接触的人做检测的时候,冰岛全国的人只要想测都可以测,而且他们做大量的基因测序。现在看病毒序列共享,很多序列是从冰岛来的。只是在3月底的时候,因为很多国家做核酸检测,导致核酸检测的化学试剂和材料短缺的时候曾经终止过一段时间,因为他们也有短缺。后来这个问题解决以后,他们就一直非常大规模的测试。在这张图的右边放了一张图,从2月21日到现在的检测量,可以看到冰岛的检测量一直非常大,他们真的做到了全民检测,只要你想测,就给你测。冰岛这个国家完全没有关学校,大家不上班,他们基本上正常。当然人口密度也比较低,又是岛国。基本策略是检测,测完以后建议居家隔离,把疫情控制的非常好。虽然它的确诊人数,相对人口比例是很高。第一个国家报道的大规模的无症状感染者比例的研究是从冰岛来的,所以这个国家做的还是很不错的。

另一个类似的国家就是卢森堡,卢森堡也是一样,卢森堡开始检测量非常大。第二行这三个国家做对比:韩国、德国和瑞士。韩国早期的时候因为输入性病例有暴发,它也是非常大量的测试,测试以后隔离,疫情很快就控制住了。德国的病毒学家Christian Drosten,他一开始很快就做出了核酸检测,而且敏感度非常高,根据他的文章发表可以检测到5copies/ml,也是大量的检测隔离。德国的情况我跟欧洲的同事了解了一下,疫情严重的时候他们也是停课,鼓励在家上班,但是他们5月份的时候已经逐步开放,现在有一个小的回升,因为从屠宰场里东欧来的工人感染。瑞士和它的模式差不多,也是大规模测试。瑞士稍微有点不同,瑞士控制的比德国更少一些,它没有严格执行居家令,中间停了两周的学,然后很快就开了,也没有说严格的禁止不能有聚众的活动之类的。

第三行有印度、瑞典等。瑞典这个国家值得提一下,它基本执行群体免疫政策,不关学校,什么都不关,最终目标是群体免疫。但是现在被诟病很多,它的疫情一直在上升。再后面是英国和美国。我看了各个国家的数据,然后和检测量比了一下。越早大规模检测,控制的越好。美国现在检测量开始放大,但是错过了一开始检测的黄金时机,就很难控制住了。

颜宁:从史隽总结出的这张图表,有代表性的国家前两行做的比较好,从你反复强调能够得到一个经验就是要大量的检测,及早发现,发现了就隔离。

史隽:早期测很重要,后来如果想追着测,像美国追着测的话,可能就已经错过了最好的时机。因为如果已经成指数上升趋势的话,后来不能强制把人隔离就很难,再加上无症状感染者。马萨诸塞州的检测量,一开始每天只能测三千到五千,现在每天测一万多,最差时候的检测阳性率10%几,现在检测阳性率低于2%。虽然错过了一开始的黄金时期,后来在不停的想赶上,但还是有点作用的。至少到最后还是能够控制得住。

颜宁:说到检测,包括冰岛、德国还有现在美国,这种检测的准确率,各个国家你有没有留意。我印象里全世界各个国家谁也做不到百分之百的准确率。

史隽:对,做不到。整个新冠病毒感染是从上而下的感染,如果你的敏感度高,德国的试剂盒,Christian Drosten发表的文章说他能检测到5copies/ml,他发表的文章,9个病人基本上在整个病程,从有症状开始一直到28天都能检测到,各种样品基本都可以检测到。但我看美国的检测数据是做不到德国那样的,美国大部分的检测,现在很大问题在于百花齐放,不是一家的试剂盒,整个马萨诸塞州就有很多公司加入。马萨诸塞州很好的试剂盒就是麻省理工学院的Broad Institute他们现在也做检测,他可以做到200 copies/ml。如果敏感度不高,取样时候取鼻咽拭子,等(病程) 稍后一点的时候,在样本里不一定能够测出来,所以准确度不好说。美国估计核酸检测大概有20%的假阴性。不知道别的国家会不会更好一些,但这个我没有看到很好的统计。

颜宁:这个话题张老师、陈老师也一直都很关注,不知道二位有没有一些观点和我们分享。

陈剑:美国,我确实比较关注。我一直在关注它的确诊和检测,和阳性检出率。

颜宁张文宏等五大专家讨论:疫情常态化下的理性防疫

上图是它的总检测数,最上面这根线是每天检测数,从最早的每天大概检测15万到现在每天能够检测50万到60万。检出率绿色线,前一段时间下降很快,有一段时间差不多20%左右,5个人里面检出来1个人,这肯定说明检测是不够的,因为这个数字在中国比较高峰时期,2月份的时候我们大概30个人检测出来一个人,当然武汉比较高,武汉大概3到4个人检测出来一个人。韩国这个数字,后来是80:1,后来增加了,最早的时候是大概20到30个人左右能够测到一个人,所以说美国数字前一段下降到5%左右,这其实和中国、韩国疫情暴发时候的检出率非常接近,当然最近反弹了一下,往上缓慢增加。我有个问题问两位在美国的老师,前两天美国CDC的主任Redfield说,美国的确诊人数可能是只占感染数的10%,总共感染数大概2000万。不知道他这个数字从哪儿来的?目前来看,现在的检测还是比较充分的,当然美国各个州差异比较大。

我这边也做了一个比较,可以看到总共检测和确诊率,从全国平均来看,大概10:1左右,有的州特别高,阿拉斯加120:1,蒙大纳接近100:1,也有特别低的州,麻省可能是比较低的。如果看新的数据,现在纽约和康乃狄克州还是很高的州,现在纽约的检测确实挺充分了,接近100:1。这里可以看到佛蒙特州,新罕布什尔,纽约,新泽西,康乃狄克州,倒是其他一些州相对比较低的。美国的各州差异非常大,以前比较严重的州,现在检测也挺充分的。所以我想问Redfield说的这句话有数据根据吗。

史隽:有数据根据,其实不只是他,欧洲的很多推测也是差不多,他们认为每个确诊的对应有8到10个没有被检测出来的,现在很多是根据抗体检测和核酸检测的数据比较,基本上这个数值范围,他们认为1:10的比例来算。

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大家看一下上图的数据,这是美国最新的数据,COVID-19 Tracking Project,每天公布新的数据,这是我在今天来之前把这个放上来的。可以看到东北部基本上是非常大的峰值,在4月1号的时候,然后慢慢下来。(现在)中西部稍微有点上来,非常差的是南部和西部,一直在往上升。之前它们并不是很严重,当时说南部和西部控制住了,只有东北部受纽约影响一直不是很好。

颜宁张文宏等五大专家讨论:疫情常态化下的理性防疫

上图图非常直观,这是今天的数据,用颜色表示,这几个南部和西部的州比较差,(东北部)这边已经好很多了。

颜宁张文宏等五大专家讨论:疫情常态化下的理性防疫

上图和陈老师刚刚展示的那个Excel图表差不多,以10%为分割线,测试阳性率10%以下的州在左边,测试阳性率高于10%的州在这儿(右边)。最差的就是亚利桑那州,远远的超过所有别的州。其实这个检测阳性率是这样的,当时德国5月份刚刚开的时候,检测阳性率在8%。因为有一张图表比较,他们说怎么样决定我们检测充分不充分:疫情一开始受影响最大的是老年人,因为老年人容易出现症状,检测量不够大的时候,只能有症状的人才能检测,所以那时候检测分布确诊人的年龄都偏高。当时他们比较了荷兰和冰岛,荷兰那时候检测量不够大,冰岛检测量非常大。那时候荷兰的检测峰值,按照人的年纪分布,它的峰值是在55岁左右,如果看冰岛是在40岁到45岁之间。当时德国著名的病毒学家说我们来看看德国的检测数据,非常靠近冰岛,所以他认为他们的检测量已经足够大,能够反映真实情况。当时他们检测阳性率8%,当时决定把德国开放,慢慢恢复正常的时候是8%。现在波士顿所在的马萨诸塞州的检测阳性率已经差不多有一个多星期是在2%以下,把检测量放大的时候,马萨诸塞州控制的比较好,低于10%,控制的还不错。但是高于10%的州肯定还是有一定问题在的。

颜宁张文宏等五大专家讨论:疫情常态化下的理性防疫

上图这个数据是7天来,美国整个检测量一直在放大,但是它的死亡率总体来说是在降低。检测量和陈老师刚才显示的图表差不多,一直在增加,和一个月前比较基本上翻倍了。哈佛公共卫生学院建立了一个模型,他们认为美国到底每天测试多少才能够说达到量了,当时他们设的限是50万。现在刚刚达到这个量,能够把所有感染者都找到。为什么现在检测量上来了,也看到有一些确诊的人数有增加,然而死亡率降低呢?

颜宁张文宏等五大专家讨论:疫情常态化下的理性防疫

有一些分析,比如上图,是美国CDC的图,现在因为检测量放大以后,他们发现确诊人数,按照年龄分布来说,年轻人基本上保持不变,但是在年纪大的,50岁和65岁以上的就明显降低了。这就说明年纪大的人确实在注意保护自己尽量不要感染,检测量放大后能找到更多年轻人,他们不一定有症状或者有很轻的症状,但是检测量放大以后就能够把这些人尽量检测出来。

颜宁张文宏等五大专家讨论:疫情常态化下的理性防疫

上图是另一个图表清楚的显示年纪大的人确诊率越来越低,但是年轻的人在确诊的人数里占的分量越来越大。这基本上就是我想说的。

现在很多美国报纸上说是不是美国正在经历第二波,但是很多人说我们还没有完成第一波,只是在平台期拉长了一些。我觉得整个美国应该分成四个部分看,东北部已经上去又下来了,但是西边南边还没有峰值,但一直在平着的,拉着,从死亡率来讲并没有看到明显的升高,不知道是不是因为新确诊的人年轻人比较多。因为确诊和死亡可能还会有一定的滞后效应,因为确诊到真正死亡还不是立刻,所以不知道过两个星期以后会不会突然死亡率突然增加,这个我也不敢保证,目前来讲死亡率并没有上升。

牛俊奇:有关PCR检测阳性率比较低,一方面反映试剂盒的问题,试剂盒灵敏性越好,检出率的越高,但是可能和这个疾病的特点有一定关系。新冠肺炎,基本有短暂的病毒血症,所以如果抽血检测,PCR阳性率不会太高。这个病毒复制的部位,主要在下呼吸道,现在检测标本基本上是口腔或者鼻腔,这些部分的细胞里面病毒复制水平比较低,所以PCR早期检测的阳性率,如果用肺泡灌洗液,检出率会接近90%以上,在上呼吸道或者口腔鼻腔,又在20和30左右,这样来,是和疾病的特点有关系。血清学检测总体来讲它的特异性和敏感性相对来说都比较高。PCR只是在病毒复制这期间能够查得到,而血清检测持续时间会比较长,所以血清学检测的可信性更好一些,但不是说PCR检测不可信,而是因为它存在的阳性时间比较短,上呼吸道的阳性率比较低,所以这样会有很多漏检的。

所有的传染病都应该有不同的感染形式,包括显性感染,我们说的显性感染就是病人发病了,还有隐性感染,一般来说隐性感染的比例远远要高于显性感染,新冠病毒肺炎也会出现这样的问题,所以我们看到相当多的无症状的感染者,这是合理的。根据现有的数据看,这种无症状感染者的比例可能会比我们最初判断要高得多。这是我的想法。

张文宏:我来回答吧。第一,现在确诊新冠,只能用核酸。什么方法都不行。IgM都不行。为什么这样讲呢?因为感染过以后,抗体可能会维持一段时间,这种病人事实上不具有传染性,所以抗体阳性也不一定有高的敏感性。它跟核酸之间比较,也不一定比核酸敏感,不是这样的,有时候两者会有交叉,在感染初期,抗体检测还可能假阴性。目前作为确诊只有一种方法,就是核酸检测,但是它在病毒量很低或者采样不理想的时候会有假阴性。我们在很早期就在国际上发表了关于核酸检测假阴性的问题,样本不是太大。我当时是在武汉说有假阴性的时候做了这个研究,发现核酸检测一次的假阴性可以有20%左右,现在任何一个PCR检测方法,有些可能会敏感一点,但是假阴性率10%左右是逃不掉。但现在有一个问题就是,美国检测量也这么大了,为什么搞不定呢?美国检测量大没有起到很大作用的原因是什么呢?因为它只检测而不充分隔离,这对于控制传染就不够了,这是核心问题。它只检测不隔离这是大问题。所有的检测量增大的情况,只有在有效的隔离和追踪的情况才对控制传播有价值。美国的有效隔离和追踪是做的非常不充分的。

祁海:刚才史老师在讨论的是说,到底有多少人重新感染过,当然这变成了学术问题。但是张老师的意思是不关心到底有多少人感染过,就关心谁现在是潜在感染可能传播的,这个(没法靠查抗体)完全同意。

张文宏:到底有多少人感染,每个人讲的都不一样,到底有多少人感染,那个其实讲的很清楚,在有限的几个地方做了血清学调查,美国人口3亿人,阳性率10%就3000万,如果阳性率5%就1500万,纽约街头做了20%的抗体阳性率,亚利桑那州就5%,后期如果人群免疫了就增加了。美国整个国家抗体阳性,初步在5%到25%左右,穷的地方低一些。美国大多数地方也很空旷,所以美国的阳性率应该在5%到10%,所以全人口感染就在1500万到2000万左右,这个是很正常的。美国整体检测的阳性率下降的地方只是说明这个地方控制得好了。你随机查阳性率就低了。

史隽:我觉得越早检测越好。美国的经验就是检测开始晚了,因为试剂盒的问题(导致)开始(大规模)检测晚了。一开始的黄金时期挺重要的,如果检测量放大还是挺有价值,不一定全民检测,但是要检测量足够大,找到越多的病人越好,到后来反而并不是非常重要。我有个问题想问张老师,我一直很好奇,因为没有很多报道,您知道患了新冠肺炎以后,轻症、中症和重症会不会有后遗症?

张文宏:全国疫情真正结束是在今年3月份湖北外大体结束,4月份全国基本结束,第二轮都是输入性的,我们第一波350个病人,3月份节结束了,第二波现在没有结束,这么短的时间内还很难评估它的后遗症。所以对于重症病人的后遗症我们可以不要去讲,我自己看起来比较了一下,新冠的后遗症和SARS比起来非常轻,我有个病人重症插管ECMO的,出去两三个礼拜居然就送个锦旗跑到我的病房里来了,我说你都重症ECMO了,两三个星期他女儿就送他来,他一定要来送锦旗。我从这一点来看,它跟当时的SARS来讲还是不可同日而语的,但是远期的现在不好讲。也有很多人说,出院后跑步跑不动了,才两三个月,怎么算它的后遗症?生一次重病,体能的恢复。说句实话,你在床上躺两个月什么也不做是健康的人,出来以后体能也会下降。现在讨论后遗症我认为为时过早。

现在还没有发现明显的后遗症,什么叫明显的后遗症?有些功能突然没有了,比如呼吸功能大幅度降低,或者心脏出现心率失常了,肾功能出现明显的蛋白尿了,或者出现明显的肾功能不行了,前一段时间还流传性功能受影响了,我告诉他生重病的人谁能觉得自己各方面功能都很好呢?还有说会不会影响生育,我说10个月都没到,怎么判断生育情况?至少出院以后一年多。现在网络上很多东西,很多帖子缺乏一些科学道理。但有些事情真正科学的东西人家不一定要听。所以我觉得后遗症这个事情我自己是有数,我自己的病人心里也是有底,整体评估时间还早了一点。但是有一点可以告诉你,和SARS比这个不算什么。牛老师也是SARS的时候过来的,能不能请您来谈一谈?

牛俊奇:我在SARS流行期间很不幸染上了重症的SARS,刚出院的时候呼吸很困难,CT上明显看到肺的纤维化,过了半年左右基本就没有症状了,一年以后基本完全恢复。我个人看法,这个病毒感染,要看这个病毒感染能不能变成慢性化,这个慢性化的前提就是病毒要持续感染。目前情况看,新冠病毒基本上是急性感染的过程。如果病毒被清除了,机体具有强大的修复功能,所以将来肺病变成慢性化的可能性非常小,所以我对后遗症和慢性化不太担心。

张文宏:我同意牛老师的观点。现在的后遗症只是一个话题,并不是个问题。

史隽:怪不得一直没有找到任何科学论文讨论这件事情,只看到新闻讨论。

牛俊奇:老百姓关心的话题,这个问题可能不会成为一个真正的问题。

张文宏:科学依据证实,新冠后遗症现在判断为时过早。

颜宁:现在想想,过去轰轰烈烈半年,但是也真的是只有半年,有很多知识还要等着去提出新问题去找答案,大家确实也是太急了一些。你这个说法我们完全同意。我们做科研的,看你做临床的说的,很信服。

祁海:我从免疫的基础研究的角度想问一个问题。现在确实有数据表明中和抗体可以阻断病毒感染,但是不同的感染剂量可能症状不一样,病毒复制的动态不一样。究竟抗体是不是具有保护作用的唯一因素呢?什么时候情况下需要T细胞参与?如果抗体检测不到了,是不是可能因为有其他的获得性免疫机制参与,病人还是可以避免感染。我很好奇这个问题大家怎么看。

牛俊奇:从预防性疫苗上来看,主要看他抗体产生的情况,但是抗体仅仅是其中一部分,在这里面实际上有细胞免疫存在,所以有些疾病例如乙型肝炎,在抗体滴度可能很低的情况下,再次接触抗原后,B细胞迅速重新激活,抗体会再次迅速产生。在这里细胞免疫也参与其中,所以单纯看中和抗体的滴度不能完全判断它有没有保护性。从流感病毒看,流感病毒每年都要打疫苗,问题不是它产生的抗体没有效果,而是它的抗原每年都有变异,所以流感疫苗要年年打。目前情况看,新冠病毒的稳定性相对比较好,变异不是特别大。问题是它产生的抗体会不会持续的时间很长?我个人认为作用的时间可能会比较长。但是话说回来,现在很多疫苗,比如HIV病毒疫苗,它也会产生抗体,但是往往抗体没有保护性,所以找到保护性的抗体是很重要的。目前看到的已经发表的新冠疫苗,绝大多数会产生很高比例的抗体。现在问题是这些抗体是不是具有保护性。

颜宁:刚才张老师也在说关于新冠的各种研究不要老从新闻媒体看进展,但是很不幸,真正让老百姓只能看到的新闻头条,特别是标题党是更容易吸引眼球的。各位都是专家,我借这个机会问问,我们不妨泼泼冷水,现在中美都在加速研究疫苗,包括做各种特效药,最近一个月内,关于各种中和抗体的报道也都出来了。各位专家可以不可以和大家分享一下,从研发到真正能够制药这里面可能面临的问题。我们可不可以更理性的分析一下,每一关都难在哪儿?

牛俊奇:颜教授提出非常重要的一个问题,从制药业来讲,如果研究一个原创性新药和一个疫苗,平均花费时间是10年,耗费资金大概10亿美元。新冠肺炎引起的全人类的关注,所以投入的就会比较多,这样一来它产出成功的可能性是比较大的。我们回头想当年艾滋病出现的时候对全人类产生的巨大冲击不亚于今天的新冠肺炎。在艾滋病疫苗研究中投入了长期的、持续的、大量的人力物力,但很可惜,艾滋病到现在没有一个有效的疫苗,并且没有任何一个疫苗能看到希望。我们看到的仅仅是疫苗研制中的一个里程碑,距离成功还有很遥远的距离。目前为止,全球注册的疫苗研究大概133个,这133个主要是在美国、中国、加拿大、英国这些国家。中国是举国家之力,投入巨大。中国最近这几年疫苗研制的的水平进步非常大,但是这些疫苗真正能够进入到人体的。

但疫苗研制的问题太多,除了艾滋病疫苗外,还有呼吸道合胞病毒疫苗,这个病毒发现现在55年了,目前为止疫苗研究结果仍然遥遥无期。所以我们要知道疫苗研究的未知领域还比较多。

现在看疫苗种类也比较多,传统疫苗就是减毒疫苗和灭活疫苗,新技术带来的疫苗成功的只有重组亚单位疫苗,像乙肝疫苗和HPV宫颈癌疫苗是比较成功。核酸疫苗、腺病毒载体疫苗,这些疫苗在疫苗研制史上有重大进展,但还没有成功上市的。研制成功的疫苗还是传统的方法,技术比较成熟,另外有成功经验。目前这十几个疫苗中,有4是灭活疫苗。灭活疫苗的生产工艺就比较传统或者比较笨重,它有一个问题是要大量复制病毒,病毒的危险性又非常强,需要在P3车间里进行生产,这样它在生产过程中难度会比较大。国药集团武汉病毒所的疫苗已经进入三期,这是重要的里程碑。但是中国已经找不到病人了,所以现在准备在阿联酋继续研究。科兴疫苗准备在巴西做研究,这样他们会找到病人,也会找到预防的群体。有可能传统型的疫苗会比较早的获得成功。但是临床三期的研究中,需要的样本量非常大,管理起来也比较困难。所以我们看到一些希望,但仍然有很大的不成功的可能性。

史隽:关于疫苗有一个问题我挺好奇的,欧美现在流行的冠状病毒,在它的Spike区域有一个D614G的突变,这个突变会影响疫苗的效果吗?还是现在疫苗已经设计了这个突变?还是它完全不受这个突变的影响。

牛俊奇:像乙型肝炎病毒会有突变,突变以后传统型疫苗有可能对它是无效的。乙肝疫苗的表面抗原和新冠病毒的突起非常相似,立体结构的改变导致抗原结构发生变化,产生的抗体对突变抗原可能不起作用。总体来讲,传统的疫苗抗原部位不是一个抗原决定簇,可能是多个抗原决定簇,这样仍然有可能发挥作用,如果是重组疫苗,仅仅是表达很少一部分抗原,这时候带来的问题可能比较大。比如乙肝表面抗原一共150个左右的多肽,这段多肽出现变异,它很可能就无效了。这种灭活疫苗是把整个病毒作为抗原,所以它产生的是一种多克隆的抗体,这样有可能会避免突变带来的疫苗无效。

史隽:50%的人可能对腺病毒已经有抗体了,那么以腺病毒为载体的疫苗是不是会影响很多受疫人群?

牛俊奇:腺病毒在中国流行非常广,在中国很多小孩就得过腺病毒肺炎或者腺病毒引起的上呼吸道感染。目前看,我们评价过乙型肝炎疫苗,乙肝病毒不同的抗原序列插入到腺病毒中,在第一剂、第二剂甚至第三剂、第四剂可以产生抗体,等到第五剂的时候可能不太好使.所以腺病毒的主要问题,一方面是腺病毒抗体在人群中广泛存在的问题,现在有人做腺病毒载体的改造,删除的抗原序列更多一些,但第二代、第三代的腺病毒载体复制效果不好,所以还没有成功。还有比较传统的腺病毒载体,它表达出来的抗原都会产生抗体,但是效果不是特别理想。从技术上腺病毒载体做制备疫苗的速度比较快,但它的保护性需要进一步证实。我们知道乙肝疫苗上,不同公司做过不同种类的腺病毒载体疫苗,目前看效果都不太理想。但是制备乙肝病毒疫苗绝大多数是治疗性疫苗,也许预防性疫苗会起到一定作用,但还要谨慎乐观的来评价这个疫苗。毕竟人类还没有成功的经验。

颜宁:针对抗体问题,我们在线大咖谢晓亮有话说。

谢晓亮:大家好!我们实验室一直在开发中和抗体,最近有一个新的结果,可能和我们讨论的有一些关系。我们最近有一个结构生物学的工作,就是苏晓东教授和肖俊宇在看我们的中和抗体BD368-2,上星期他们拿到了它的结构。结果发现什么呢?我们发现我们最好的中和抗体既可以接到RBD上,又能接到N端结构域上,这是一个很独特的结构,一个三维的表位, 从机理上可以解释为什么它具有很高的活性。刚才我们讨论的疫苗,疫苗可以产生中和抗体,产生的抗体到底有没有用?能不能有免疫?要看数量够不够,另外质量好不好。我们谈到的灭活疫苗是化学灭活的,它的三维结构可以保持,这也许能解释为什么灭活疫苗与小片段抗原相比似乎更有效。

颜宁:我是外行,但是我特别同意你这句话,结构太重要了。

祁海:刚才咱们开始讨论的时候说疫苗是一个重要话题,大家都寄予很多希望,但是也有很多不确定性。借着晓亮讲的,我给大家泼点凉水。晓亮说的中和抗体,它的活性还不好到真正人的身上测,即使中和活性非常高,当它在体内减少的时候,它潜在的ADE效果和中和的效果是非线性的关系,当它下降到一定阶段的时候,它甚至是可以增强感染的。这取决于病毒Spike蛋白的密度以及细胞的ACE2位点的密度,如果有ADE的话,它可以成为一个有ADE的抗体,不管它是不是中和性。

第二,mRNA的疫苗,它表达出来的是有三维结构的蛋白,所以它也会产生你说的这个针对三维结构的中和抗体。灭活疫苗,即使是加热灭活,刚才说它可能抑制某一些抗原表位,那么制备出来的单个抗体活性不一定很好,但是总体保护性可能恰恰更好。尤其是我们现在特别聚焦在抗体上,但我们不应该忽视不同的免疫机制。特别是重组苗,如果说是蛋白的话,它可能去激活杀伤性T细胞的能力就会比较低。灭活苗,由于它是比较完整的病毒,可能还会诱导T细胞介导的免疫效应,与抗体结合就可能保护效果会更好。

史隽:刚才说中和抗体,谢老师能不能评价一下马上就要开始临床的Regenera的二合一的抗体,很多人很看好他们,过去在埃博拉病毒研究上他们有成功的经验,你怎么看?

谢晓亮:他们是最有经验的,这一对里面最好的跟我们在一个数量级。我不知道配对和所谓的抗体的混合对新冠病毒是不是绝对起作用,这个对HIV是绝对重要的。但新冠病毒现在看来比较稳定,特别是RBD这个区域没有什么变化,不过他们抗体的选择很好,进度也不错。但是如果两个抗体活性差的太多,比如差10倍,这种配对有多大意义也很难说。

颜宁:还有一个问题,刚才各位发言中大家可以看出无论是疫苗,特效药也好,虽然我们是想鼓舞一下士气,但真正研发过程中还是有很漫长的路要走。新冠病毒的存在可能是一个常态了,我们不妨展望一下。有一个很多行业都很关心的问题,张文宏医生好像也说过在即将到来的秋冬季还有第二波的可能。我们大家也很好奇,新冠病毒是不是和气候有关系,和流感传播是不是有相似之处。

张文宏:事实上刚才这样一讨论,给网络上很多人泼了凉水。我想告诉大家一个客观事实,新冠病毒事实是一个RNA病毒,RNA病毒这里有正链的、负链的,流感是负链RNA病毒,变异比较多,正链的里面还有甲肝、戊肝、风疹、乙脑等。所有的这些病毒我们通过灭活疫苗事实上都是成功的。这次为什么核酸疫苗这么受青睐,因为大家认为如果要制备灭活疫苗我们产能可能跟不上。但是不要忘记,有一个中国在后面,这个产能总能跟得上。这也是中国这一次比较突出的研发灭活疫苗的主要原因,灭活疫苗里最大的是ADE的问题,所以具体还要等三期临床研究出来。

美国进行mRNA疫苗,进入三期临床研究,所有的分子疫苗、核酸疫苗到现在为止确实没有成功过,但是核酸疫苗的产能可以扩的特别大。现在疫苗基本上是进入三期临床,从这个结果来看,如果没有什么特别意外,相信今年年底初步会有结果出来的。如果结果不好,下面才是我们讨论的亚单位疫苗,还有几个亚单位疫苗都在准备中,亚单位疫苗如果要做,就会碰到前面大家讲的Spike突变会造成疫苗失效的问题。即便如此,亚单位疫苗技术也是非常成熟的,副作用也非常小。流感的变异度很大,但是新冠作为正链的RNA来讲,受变异的影响可能要小一些。

现在上世界上甲肝得到很好的控制了,公共卫生和疫苗接种都做的很好,清洁的饮用水一来,甲肝就没有了。哪怕负链的RNA疫苗,像腮腺炎疫苗,现在也基本解决了。所以针对疫苗的变异问题,哪怕今年年底不成功,明年亚单位疫苗也可以再尝试解决问题。所以疫苗的开发就是一个时间性的问题。现在大家日子还是比较难过的,事实上整个世界如果保持现在这个状态是非常危险的。现在才几个月,全球经济受到的打击如此之大。如果乐观一点,疫苗研制非常成功,今年年底出来再扩大产能,全世界也得明年年中才能用上,那么就还有9个月到一年的时间,如果不能有效地启动,这个风险是极高的。

至于冬季的时候疫情会不会出现第二波的问题。所谓的冬季出现第二波是现在这一波降要下来才有第二波,现在这一波全球范围内没有降下来。陈剑前面发了一篇文章,我们看到美国、印度、南美洲这几个国家加起来的确诊数量,印度、美国、巴西、俄罗斯每年新增的病毒人数占全球70%左右,全球范围内这一波疫情能否结束还得看他们的影响。西欧控制的不错,东亚也控制的不错,我们可能会面临第二波的挑战,原因是所有呼吸道传染病,如果没有达到群体免疫,它的流行没有被完全终止,在冬天来讲病毒复制程度要增加,室内的活动要增加,两个情况加在一起,第二波反弹的风险就会比较大。所以今年秋冬季在全球范围内的风险是有的,但对印度、美国、巴西、俄罗斯来讲不存在这个问题,现在他们的高峰都没有非常明确的看到,还在第一波当中。

我们面临的最大问题是以什么样的防疫策略来迎接未来一年,怎样促进世界的交流和发展。在美国和南美地区,如果持续疫情流行,我们怎么降低它的死亡率,避免医疗资源出现挤兑,同时保持最低程度的经济运转。中国的挑战非常巨大,因为我们的防疫目标定的非常高,就需要考虑下一阶段我们和东亚地区、西欧地区如何互通,经济如何发展。这些都在考验政策制定者的智慧。我们这些做医生的还有做科学的人,无非是把一些事实拿出来讲,但是真正还是看决策者们能够制定什么样的策略。

颜宁:现在某种程度上说,国内整体控制很好,每有一个小规模爆发的时候都是摸索科学、理性的抗疫过程。我听国内一些朋友说,国内大都市比如上海,浙江、江苏,感觉生活上相对还是比较正常,疫情控制又很好,不知道有没有什么好的经验可以跟大家分享。

张文宏:目前这种情况下保持有效的社交距离是非常重要的。比如上海,上海有两点做的值得借鉴,第一,所有人对整体疫情都很关注,都很配合。这两天夜市开的非常热闹,但是都会戴口罩。第二,上海拒绝大规模的夜市和大规模的封闭式市场。在上海我们看不到特别大的人群聚集的场所,这一点现在是要避免的。大范围的人群聚集,没有有效社区隔离的,特别是温度比较低的情况下风险是极大的。如果整个社会将来很长一段时间内都没有出现高风险区域,我们就可以拓展我们的社交活动。为什么影剧院开的这么晚,主要原因是电影院相对比较聚集,所以政府比较谨慎。

祁海:张老师你说到人员聚集,我很好奇,北京这次小疫情出现发生在新发地农贸市场,德国有一例发生在屠宰场,这可能跟病毒溯源有关系。屠宰场有很多工人,农贸市场有很多人在交易,为什么会从这样的地方开始,请石老师给我们讲一讲?

石正丽:我觉得是这样的,农贸市场具有病毒传播最好的载体,无论是人口的密集性,还是物品交流的广泛性,它的环境都适合病毒的传播。刚才张老师说到我们确实是忽略了人口最密集的一个地方。比如这次新发地,大家估计的其中一个可能是食品比如冷冻食品被污染了,通过交流传播到社区。还有一个问题,农贸市场首先环境非常差,通风设施比较差,而且阴冷、潮湿,这样的环境一旦病毒被人排泄或者传播到环境中相对存活时间会长一些。我觉得在今后控制过程中可能农贸市场是很重要的一个地方,需要控制人流量以及物品的检疫,这块控制住以后可能风险也会大大降低。

颜宁:谢谢各位嘉宾,这次也非常感谢未来论坛能够提供这么一个平台,让我们来自不同的领域,有临床,有投资,包括基础科研还有制药业我们在一起对话,其实我们沟通中彼此都学到很多。

感谢诸位,今天先到这里。

特别鸣谢  稿件整理:

郭丽洁,中科院生物物理所博士生

李敏,中科院生物物理所博士生



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