美国进展最快的新冠病毒mRNA疫苗

目前美国进展最快的新冠病毒mRNA疫苗“mRNA-1273”，由美国知名的生物制药公司Moderna研制。其I期临床效果喜人，可诱导健康志愿者产生抗SARS-CoV-2（新冠病毒）免疫反应，未发现限制试验的安全性问题，２期临床正在进行中，３期临床将在７月27日开始在３万志愿者中进行。

目前全球正在热火朝天地研究的新冠病毒候选疫苗有一百多种，其中大部分还处于临床前研究阶段，已进入人体临床试验的也有二十多种。

目前几乎所有传统和新兴的疫苗研发途径都在同时进行尝试，实际采用的研究途径至少有６种。到底哪种研究途径能最快获得最好的结果，最后到底是哪一种疫苗能成为最有效最理想的疫苗，则还有待时间的检验。最早上市的产品不一定是最完美的，后上市的产品也有可能因优点更多而逐渐取代最早的产品。

马克思有句名言：“一个行动，胜过一打纲领。”目前对新冠病毒疫苗的观点形形色色，五花八门，其中各种怀疑甚至悲观的观点也不少。但新冠病毒疫苗的成功在理论上没有不可克服的障碍，目前需要的是尽快行动，在实践中不断发现问题、解决问题。即使最初的产品不是绝对完美，但可在实践中不断改进。而且目前已有的多种研发途径可在竞争中取长补短，甚至可能互相配合，协同发挥作用。

目前美国进展最快的针对新冠病毒的mRNA疫苗“mRNA-1273”的1期临床试验结果已在《新英格兰医学杂志（NEJM）》正式公布。该疫苗可诱导健康志愿者产生抗新冠病毒免疫反应，未发现限制试验的安全性问题，２期临床正在进行中，3期临床将在７月27日开始在３万志愿者中进行。

下面简介Moderna公司的mRNA疫苗的研发进展。

新冠肺炎疫情爆发之后，中国科学家就快速确定了新冠病毒的全基因组序列，并于1月11日与世界卫生组织（WHO）分享这一信息，来帮助全球科研机构研发药物和疫苗。

在目前6种可能的疫苗类型中，mRNA疫苗（核酸疫苗中的一种）是目前最新颖的疫苗技术。美国Moderna公司拥有mRNA疫苗开发技术——不需要病毒或其蛋白质的实际样本，就能生产具有特定遗传信息的核酸药物/疫苗，指令人体自身的细胞合成病毒的某些蛋白质，来引发免疫反应。

Moderna和NIAID（美国国立卫生研究院过敏和传染病研究所）第一时间分析了新冠病毒基因组序列，并找到了他们认为最有可能在疫苗中产生预期免疫反应的部分。Moderna将mRNA疫苗技术应用于开发新冠病毒刺突蛋白疫苗，该项目于1月24日启动。到２月24日，仅过去1个月，他们的新冠病毒mRNA疫苗已经研发出来，并运送到了NIAID以便开展进一步的试验。3月16日开始进行首次人体试验。这是全球第二个进入临床试验的新冠疫苗，比全球首个进入临床试验的新冠疫苗完成第一针接种只晚了５个小时。3月16日当天，中国军事医学研究院生物工程研究所研制的重组新冠疫苗Ad5-nCoV在中国武汉完成第一针接种，比mRNA-1273仅早了５个小时。

Moderna曾经研发过寨卡病毒mRNA疫苗，以及冠状病毒MERS疫苗，在RNA疫苗开发领域有着扎实的基础。但如此快速研发出能够用于人体的疫苗背后，并非没有风险。Moderna使用的基因技术，还没有产生出任何一种被批准上市的人类疫苗，因此这种药物是否有效还不能完全确定，需要完成３期临床试验以后才可能上市。

Moderna制药公司由哈佛团队创办于2010年，拥有800多名员工，专注于基于信使核糖核酸(mRNA)的药物研发，利用mRNA治疗心脑血管、肿瘤和传染病方面的疑难杂症。Moderna被称为mRNA药物开发的先行者，在这一领域中几乎没有真正的对手。自从2014年末提出第一个项目以来，Moderna和战略合作伙伴同时推进了21项研发计划，其中10项已进入临床研究。2018年成功在纳斯达克上市，今年以来，由于在新冠肺炎mRNA疫苗开发中进展神速，股价多次大涨。

与传统的疫苗相比，mRNA疫苗可能更有效，生产起来也更直接。不同mRNA分子的理化性质十分接近，一种生产工艺和配方理论上就可以适合所有药物。这就意味着mRNA药物开发将可以大幅度降低成本和时间。

在今年5月18日发布的一份新闻稿中，Moderna宣布了新冠病毒候选疫苗mRNA-1273的一期临床试验的初步结果。7月14日，试验结果最终发表在《新英格兰医学杂志（NEJM）》上。

 这种候选疫苗被命名为mRNA-1273，因为它由一种mRNA(信使RNA)组成，编码全长1,273个氨基酸的新冠病毒刺突（spike）蛋白。mRNA被包裹在脂质纳米颗粒中，保护mRNA不被降解，并确保适当地传递到细胞中。当这些mRNA被注射到疫苗接种者体内时，它们会进入细胞，被宿主的蛋白合成机制翻译成新冠病毒刺突蛋白，然后作为抗原激发免疫反应。

这种剌突蛋白是很多新冠病毒候选疫苗选择的主要抗原,因为它介导病毒通过其受体结合域(receptor-binding domain，RBD)与宿主细胞受体ACE2（血管紧张素转换酶2）结合，病毒粒子还通过其融合域（fusion domain）与宿主细胞膜融合。这两个区域都具有高度的免疫原性，并且是中和抗体的作用目标，中和抗体通过结合病毒抗原来灭活病毒，防止新的细胞被感染。

I期临床试验通常只涉及一小群患者，目的是确定哪种剂量的新药能产生最佳效果，同时副作用又最少。Moderna的１期临床试验招募了45名年龄在18-55岁之间的健康成年人。疫苗接种者被分成三组，每组分别接受25、100或250微克的mRNA-1273，两次注射，间隔28天。该疫苗１期临床试验的主要结果如下：

副作用轻微至中度;

所有受试者在接种后第15天产生能与RBD和融合域结合的IgG抗体;

反应呈剂量依赖性，较高的疫苗剂量引发较高水平的抗体;

所有剂量组的受试者仅在第二次接种时产生RBD和融合域特异性中和抗体;

接受100和250微克剂量的受试者的结合和中和抗体水平与新冠病毒感染恢复患者血清中观察到的水平相似;

25微克剂量的接种者也产生T辅助细胞，而100微克剂量的接种者产生T辅助细胞和针对疫苗刺突蛋白的细胞毒性T细胞。

总的来说，这些结果看来很有希望; mRNA-1273通过诱导中和抗体和针对新冠病毒剌突蛋白RBD和融合域的T细胞反应，激活了适应性免疫应答的两个侧面。此外，由于mRNA编码全长剌突蛋白，疫苗接受者也可能产生针对其他潜在具有免疫原性的区域的非中和抗体。非RBD(受体结合域)可能不会在体外介导典型的病毒中和作用，但它们可能为受感染个体提供额外的保护。例如，在老鼠身上进行的流感研究表明，非中和性抗体也可以通过各种尚未确定的机制来预防疾病。

此外，基于RNA的疫苗被认为比传统疫苗更安全，因为它们不含传染性病毒。它们特别适合新出现的病原体，因为与传统疫苗相比，它们的生产速度更快，成本效益更高。

然而，该试验也有一些局限性。该研究涉及的人数较少，而且疫苗没有在55岁以上的人群中进行测试，这一人群的免疫反应通常较弱，更有可能发展为严重的COVID-19（新冠肺炎）。目前也不可能知道观察到的免疫反应会持续多久，因为从试验参与者接种疫苗到现在还不到两个月。因为新冠病毒被认为是一种危险的病原体,传统的病毒攻击试验，即一个接种过疫苗的个人故意感染该疫苗所针对的病原体,不大可能进行,所以我们没有办法知道该疫苗是否有效,除非疫苗接种者一直在自然状态下暴露于该病毒。也很难知道一个人是否曾经暴露。此外，由于mRNA疫苗从未获得在人体应用的许可，因此存在许多未知因素，比如可能出现未预料到的长期副作用。

 毫无疑问，我们迫切需要新冠病毒疫苗。但疫苗必须既安全又有效，这两个标准很难同时达到，可举几个例子：呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病毒的疫苗开发进程都曾长期受阻。

虽然对Moderna疫苗试验的结果可持谨慎乐观的态度，但现在就有效性和长期保护得出肯定结论还为时过早。一项正在进行的安慰剂对照2期试验评估50和100微克mRNA-1273对600名健康成年人的疗效，而即将在7月27日开始进行的3期试验旨在评估100微克剂量对3万名参与者的疗效，有望提供更明确的答案。

一旦mRNA疫苗获得批准，应该很容易实现规模化生产。通过让人体自身产生病毒蛋白，mRNA疫苗削减了部分制造过程，应该比传统疫苗的生产更容易、更快捷。由于生产过程比其他疫苗的时间短，因此这些疫苗有可能迅速扩大生产规模。Moderna疫苗年产量可能会达到5亿支。到明年，通过在美国生产基地的生产以及与瑞士制药公司Lonza的合作，年产量甚至有可能上升至10亿支。在必要时与全球更多的公司合作，产量更是不可限量。

参考文献：

１.　An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 — Preliminary Report，July 14, 2020 　

DOI: 10.1056/NEJMoa2022483  

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2022483?query=featured_home 

２.　https://www.virology.ws/2020/07/16/a-sars-cov-2-vaccine-candidate/