牛津大学腺病毒重组新冠病毒疫苗I/II期临床结果和展望

牛津大学的新冠病毒疫苗是采用黑猩猩（chimpanzee）腺病毒作载体制备。黑猩猩腺病毒通常不会感染人类，人群对这种腺病毒载体本身没有预先存在的抗体，因此用这种病毒载体制备的疫苗可能有更好的免疫效果。

7月20日，牛津大学詹纳研究所(Jenner Institute)和阿斯利康(AstraZeneca)制药公司公布了针对SARS-CoV-2（新冠病毒）的腺病毒重组疫苗安全性和有效性的I/II期临床试验的初步结果。

这项结果正式发布在顶级医学期刊《柳叶刀（Lancet）》上。该候选疫苗名为AZD1222(在出版物中称为ChAdOx1 nCoV-19)，由插入一个外源基因的黑猩猩腺病毒载体组成，该插入基因编码新冠病毒全长刺突（spike）蛋白。使用病毒作为载体向人体投放疫苗的概念是基于病毒能通过吸附宿主细胞的受体而进入细胞并将其基因组释放到细胞内。疫苗载体注射入人体后，将进入细胞并为宿主蛋白的合成提供编码，以携带的插入基因为模板合成新冠病毒的刺突蛋白。在理想情况下，这种刺突蛋白将作为抗原，启动免疫系统发生反应，如果新冠病毒在随后感染人体，人体的免疫系统就能识别它。目前正在研究中的许多新冠病毒候选疫苗都将剌突蛋白质选择为主要的抗原,因为它介导病毒与宿主细胞受体ACE2的结合以及病毒粒子与宿主细胞膜的融合。

 腺病毒特别适合用作将外源基因导入细胞的载体，因为它们的双链DNA基因组可以容纳大量外源DNA片段，而且它们可以感染大多数细胞类型而不会与宿主基因组整合。然而，由于腺病毒感染在人群中广泛流行，大多数人都有腺病毒特异性抗体，这些抗体可以结合和中和这些载体，从而使它们在刺激针对外源基因产物的抗体时效果较差。为了解决这个问题，牛津和阿斯利康的研究人员使用了一种起源于黑猩猩（chimpanzee）的腺病毒，这种腺病毒通常不会感染人类。因此，接受者可能对这种腺病毒载体本身没有预先存在的抗体。他们还通过删除两个基因进一步优化了该病毒载体。删除的第一个基因是调节病毒复制的基因，可确保该腺病毒不会引起人类细胞的感染，不会产生感染性的腺病毒。删除第二个基因在载体内创造了更多的空间，允许插入编码新冠病毒刺突蛋白的基因序列。

牛津/阿斯利康联合I/II期临床试验共招收了1,077名18-55岁的健康成年志愿者，他们被随机分配接种AZD1222或对照疫苗。该对照疫苗是一种已获许可的脑膜炎疫苗，并非以病毒载体为基础。该试验是单盲的，这意味着只有研究者知道某一特定受试者是否接种了AZD1222或对照疫苗，而受试者自己并不知道。这与双盲研究不同，在双盲研究中，研究者和受试者都不知道谁在接受特定的疫苗。研究人员选择脑膜炎疫苗作为对照，以确保受试者对他们所接受的疫苗不知情，因为与某些疫苗一样，脑膜炎疫苗会引起轻微反应。如果使用生理盐水作对照则不会引起任何反应，导致受试者可能怀疑他们接受的是安慰剂，这可能产生主观偏见，影响实验结果。AZD1222疫苗以每次注射500亿个病毒颗粒的单一剂量进行肌肉注射。

志愿者被分配到以下各组:

第1组88名受试者接受单剂量AZD1222或对照疫苗，评估副作用和疫苗免疫原性;

第2组412名受试者接受单剂量AZD1222或对照疫苗，评估抗体和T细胞免疫;

第3组对间隔28天两次注射AZD1222的10名受试者进行副作用和疫苗免疫原性评估;

第4组 567名接受单剂量AZD1222疫苗或对照疫苗的受试者仅进行抗体免疫评估。

基本发现是:

副作用为轻到中度，主要是注射部位的疼痛和压痛。参与者在接种疫苗前可以选择服用对乙酰氨基酚(扑热息痛)，这可以防止至少一半的注射者的注射部位疼痛和压痛，并且对疫苗的免疫原性没有影响。

所有接受单剂量AZD1222的患者(1、2和4组)都产生了高水平的剌突蛋白特异性总结合抗体，这些抗体持续到疫苗接种后56天，这些组中的大多数受试者也产生中和抗体。

第二剂量的AZD1222提高了3组所有受试者现有的总结合抗体和诱导中和抗体的水平。

在接种后第56天，单剂量的AZD1222在所有受试者中诱导高水平的剌突蛋白特异性T细胞应答。第3组受试者接种第二剂时，这些反应并没有增强。

总的来说，试验的结果是令人放心的; AZD1222似乎通过诱导中和抗体和特异性的针对新冠病毒刺突蛋白的T细胞反应来激活适应性免疫应答的两个方面。该研究涉及大量的受试者，这是决定I/II期试验结果是否具有统计学意义的关键因素。由于伦理上的原因，不能通过故意让免疫对象感染新冠病毒（攻毒）来测试疫苗的有效性。然而，先前在恒河猴（rhesus macaques ）身上进行的攻毒实验的结果表明，AZD1222保护了动物免受新冠病毒感染。与对照组相比，感染新冠病毒后在接种过疫苗的猕猴肺部没有病毒复制的迹象，呼吸道疾病的水平显著降低，肺部没有损伤。尽管猕猴不是人类，但它们的免疫反应通常与人类相似，可以为人类免疫提供重要的参照。

然而，该试验也有一些局限性。疫苗没有在55岁以上的受试者中进行测试，而这一群体的免疫反应通常较弱，感染COVID-19的风险较高。作者承认新冠病毒疫苗对这一年龄组的重要性，并注意到用于制造AZD1222的腺病毒载体在以前用于接种流感病毒疫苗时被证明在50-78岁的人群中具有免疫原性。大多数志愿者是白人，而众所周知，受COVID-19影响的少数民族群体比例较大。随访期很短，所以尚不知道观察到的免疫反应会持续多久，也不知道是否有任何长期的副作用。同样不清楚的是，为什么这项研究只对疫苗接受者是盲的，因为双盲研究可以减少研究者的偏见，从而得出更可信的结论。

目前关于AZD1222安全性和有效性的结果还只是初步的。目前，正在巴西、南非和英国进行旨在评估该疫苗在不同种族人群以及老年且有基础疾病人群中的有效性的三期临床试验，有望产生更确凿的结果。

参考文献：　　　

１　Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial, Lancet. 2020; 395:1883　published: July 20, 2020

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31604-4/fulltext

２　Preliminary phase I/II results of ChAdOx1 SARS-CoV-2 vaccine

https://www.virology.ws/2020/07/23/preliminary-phase-i-ii-results-of-chadox1-sars-cov-2-vaccine/