野生动物狂犬病对人类的威胁有多大？

《狂犬病毒的传播和进化：征服新的前沿阵地》

二、狂犬病毒的生物学

２　针对狂犬病毒的免疫反应和免疫逃逸

皮肤是对抗RABV的第一道防御屏障。除了相对罕见的鼻内感染外，皮肤破裂对于RABV进入宿主至关重要。进入体内后，RABV感染不会引起充分的免疫反应，直至疾病的晚期。实际上，潜伏期间缺乏症状的一个主要原因就是缺乏免疫反应。 RABV擅长在细胞水平上主动地逃避先天免疫，并得益于其对享有免疫特权的神经系统的趋向性。

近年来，研究RABV的直接和间接免疫逃逸机制一直是一个特别活跃的研究领域。 RABV基因组编码的五种蛋白质中的每一种都直接或间接地参与免疫抑制，尽管磷蛋白具有关键作用并且在毒株之间的活性可以不同。与RABV相关的免疫功能障碍包括干扰素信号传导的抑制、全身性免疫抑制、改变的一氧化氮生成和线粒体功能障碍。 RABV也被证明可诱导细胞凋亡；细胞凋亡对这种病毒是有益还是有害？对此目前还有争议。作为先天免疫逃逸机制的结果，宿主不会对病毒产生适应性免疫应答，直到疾病的晚期阶段，而此时病毒载量已高到难以处置。在到达感染的晚期阶段以前一直缺乏适当的免疫是特别不幸的，因为当以疫苗形式施用时RABV具有很强的免疫原性，而且保护性免疫相对而言是直接而明确的。

接种疫苗后，T细胞依赖性体液免疫产生病毒中和抗体（VNA），这是能提供保护的关键效应因子，正如广泛的实验感染研究和临床观察所确定的。虽然RABV可以诱导细胞毒性T细胞，但这些细胞在针对狂犬病的保护中没有重要作用。可以发现针对多种RABV蛋白的抗体，但是仅针对糖蛋白的VNA与保护相关。据信VNA介导的清除通过包被病毒粒子和阻断受体结合起作用；然而，细胞介导的抗体功能从未被明确排除。

由于感染主要发生在神经系统中，并且病毒从ＣＮＳ中清除的不确定性持续存在，因此对RABV中和的理解更为复杂。需要阐明这些机制，然后才能开发出在症状出现后仍有效的治疗方法。值得注意的是，类似于对丽沙病毒毒株致病性的研究，我们对丽沙病毒诱导的免疫的理解主要来自小鼠研究，其结果不一定能推广到自然感染。然而，成熟的VNAs检测方法为非常成功的暴露后预防提供了参照，这些预防措施已被广泛使用了数十年。

存在以二元方式看待RABV感染的趋势：如果抗体存在则病毒被抗体中和，而如果抗体不存在则发生致死性感染。感染动力学可能更加精细，因为低剂量的暴露、功能性先天免疫与中和抗体的组合可能导致流产感染。在健康蝙蝠中存在抗体时，可以清楚地看到高频率的流产感染，这种现象在许多蝙蝠物种和地理区域都存在。

对蝙蝠以外的哺乳动物中的VNA的了解还不够深入，但已在不同的储存宿主和非储存宿主物种中检测到不同的抗体水平，包括人类、牛和猫鼬。这些发现明确了尚未解决的主要问题。决定宿主能否战胜狂犬病的生物学因素是什么？如果自然获得的VNA具有保护作用，它们对RABV的长期持续存在有什么影响？过高的致死率也会威胁到病毒自身的存在，但目前尚不清楚为什么高致死率在狂犬病毒的传播动力学中仍是高度允许的。

图2　蝙蝠和陆生哺乳动物中的丽沙病毒的传播动力学

与陆生哺乳动物相比，丽沙病毒在蝙蝠体内的传播似乎更为成功。各种因素有助于病毒的维持，如一般和特定的储存宿主的病毒因素、栖息地因素和与人类相互作用的水平。宿主特异性因素，尤其是蝙蝠的免疫状态，人们对其了解尚少。虽然蝙蝠在出现疾病的临床症状后也会死，但健康蝙蝠的血清阳性率较高，表明流产感染的频率较高，这是以下三种因素联合作用的结果：低剂量暴露、功能性先天免疫和中和抗体的存在或发展。

实验感染研究表明，蝙蝠可以发展出不可检测的免疫记忆（在没有病毒中和抗体（VNAS）情况下的保护作用）。然而，从未有证据表明，健康但分泌病毒的携带状态有助于该病毒在蝙蝠种群内的维持。相比之下，蝙蝠以外的哺乳动物因自然暴露（非疫苗接种）

狂犬病病毒(RABV)在野生和家养食肉动物储存宿主中的维持在更大程度上取决于生活史特征、种群密度、栖息地利用以及与人类的联系程度的变化。溢出感染（例如在人类）在传播到另一个宿主之前几乎总是导致死亡。决定宿主能否战胜狂犬病的生物学因素，自然获得的VNA是否具有保护作用，以及VNA在狂犬病长期持续存在中的作用等都尚不清楚。 

参考文献：

Christine R. Fisher，et al.：The spread and evolution of rabies virus: conquering new frontiers（狂犬病毒的传播和进化：征服新的前沿阵地）　　

NATURE REVIEWS  | MICROBIOLOGY  Published online 26 Feb 2018，doi:10.1038/nrmicro.2018.11

相关博文：

最新狂犬病毒分类和简要说明 2019-05-07

 图解狂犬病毒的分类和地理分布 2019-05-09

野生动物狂犬病对人类的威胁有多大？ 2019-05-11

野生动物狂犬病对人类的威胁有多大？（狂犬病毒的生物学１） 2019-05-13