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狂犬病毒的传播、维持和扩散(野生动物狂犬病对人类的威胁有多大?) 精选

已有 3096 次阅读 2019-5-16 15:55 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦| 狂犬273402

野生动物狂犬病对人类的威胁有多大?

  《狂犬病毒的传播和进化:征服新的前沿阵地》

 

三、狂犬病毒的传播、维持和扩散

Transmission, maintenance and spread


1,狂犬病毒(RABV)的传播

   RABV以及实际上所有丽沙病毒的传播都是通过感染性唾液与破损的皮肤或粘膜的接触而发生,最典型的是通过咬伤,但也可通过抓伤或舔。通过食用尸体或受感染的动物也可能发生传播,但RABV在胃肠道中能被中和,这意味着可能需要口腔内有擦伤才能使病毒进入神经支配的肌肉或神经元组织。病毒直接进入肠道的实验性感染既未导致临床狂犬病,也未导致病毒中和抗体(VNA的产生气溶胶传播的例子仅限于涉及高浓度病毒极端特殊的情况,例如在最大量的无尾蝙蝠(free-tailed bats(数以百万计)聚居的洞穴内或在实验室场合,表明这条传播途径对病毒的自然传播并不重要。在人类RABV感染比较罕见的地区,在患者死亡时存在误诊,曾发生随后通过器官移植传播RABV的情况。

宿主免疫状态和暴露的性质(例如接种的剂量、位置和深度),可以影响暴露的结局是死亡还是流产感染。影响暴露结果的RABV之间在毒株层面的差异越来越明显,特别是在对蝙蝠和陆生食肉动物相关变种之间进行比较时。例如,银毛蝙蝠(silver-haired bat狂犬病毒(SHBRV,在静脉内接种后能够在小鼠中产生血源性扩散,这表明病毒血症可能是某些毒株到达CNS的替代途径,但狗源RABV分离株无此特点 SHBRV在上皮细胞中较低的温度下也比食肉动物RABV能更好地复制,这可能是对小型食虫蝙蝠相对浅表的叮咬的适应。

在小鼠中,蝙蝠衍生的RABV通常似乎比食肉动物RABV更少神经趋向性并具有略低的致死率,这可以解释为什么临床狂犬病罕见的人类生存病例主要涉及蝙蝠变种。仍然很难在细胞和分子水平上对发病机理和毒力差异的机制进行解释,这限制了我们理解新发现或突发毒株所带来的风险的能力。将新的基因组学技术与经典的表型研究相结合,可能使研究人员能确定病毒基因组背景如何与宿主对感染的转录组学tran-scriptomic)反应相互作用,从而能最终确定影响狂犬病感染结果的因素。


2RABV地方性动物病的(Enzootic维持

RABV是一种致命的病原体,感染相对长寿、缓慢繁殖的哺乳动物宿主,具有不到1周(通常仅2-4天)的感染期,并依赖于在相同物种成员之间的传播,达到能在群体水平上维持。理论上,预计这些特征的组合会迅速消耗易感个体并导致宿主和/或病毒灭绝。实际上,在家养狗、野生食肉动物和蝙蝠中,对RABV基本再生数basic repro-ductive number R0单一感染在整个易感群体中产生的继发感染的数量)的估计接近或低于阻止流行病传播的理论限制(R0 = 1,表明RABV应易于随机灭绝并对控制措施敏感。因此,解释RABV如何在长时间内持续存在是一个主要的难题,它直接影响通过疫苗接种和剔除储存宿主来控制狂犬病的政策。

幸运的是,通过公共卫生和兽医监测系统收集的RABV数据的可观数量和质量使该病毒成为了解在动物宿主内人畜共患病流行病学动态的模型系统(参见BOX 3)。在多年流行周期的基础上,早期研究表明,RABV的维持是由群体密度依赖性传播与狂犬病诱导的死亡率之间的相互作用驱动的,其中由致死性感染引起的宿主群体的减少抑制了传播并使易感宿主数量得以恢复。然而,采用减少群体数量(即剿杀储存宿主)来控制RABV传播都无例外地失败了,根据经验,群体密度与RABV传播测量之间的关系很弱甚至完全缺乏,这引发了对群体密度与传播之间存在简单关系的怀疑。此外,最近也注意到可能存在其他机制,包括群体的数量结构和空间结构可以在没有密度依赖的情况下导致出现观察到的流行病周期。对宿主在传播过程中在个体水平的差异或感染期间的撕咬癖好知之甚少,但通过产生感染的“超级扩散者”,也可能在RABV的维持方面发挥关键作用。

现在已有证据表明,RABV既有一般的也有储存宿主特定的维持机制以避免灭绝。在RABV的所有储存宿主中,传播都得益于患病动物的攻击性行为疾病诱导的攻击行为可以促进病毒在低种群密度的宿主中传播,在很少与同种个体有自然接触的储存宿主(例如单独生活的蝙蝠物种)或生活在小群体中的地域性食肉动物(例如北极狐)中,情况也相似。多样化的潜伏期是另一个可能有助于RABV避免灭绝的一般特征。虽然潜伏期通常为1-3个月,但从野外捕获而人工饲养的蝙蝠的死亡时间延长(> 200天)。如果在自然界中发生这种延长的潜伏期,这可能会促进病毒传播到新宿主群体,还可通过分娩或迁移而恢复易感宿主。最后,在许多储存宿主中,传播动力学和控制宿主种群的前景可能受到以下三个因素的深刻影响:空间结构(例如由河流、山脉和其他景观障碍所决定的)、疫苗接种运动和对人类提供的资源的依赖性。

鉴于蝙蝠和食肉动物储存宿主的生态学不同,RABV已经在不同的储存宿主中发展了地方性维持的不同策略就并不显得奇怪(参见图3,4)。例如,在温带冬眠的蝙蝠中,RABV通过减慢复制来过冬,从而延长潜伏期,直到春季蝙蝠集中分娩而为蝙蝠种群补充易感个体。相比之下,对于RABV可全年传播的热带蝙蝠,诸如异质种群(metapopulation)动态的空间过程似乎可以防止宿主或病毒的灭绝。目前尚不清楚包括数十万至数百万个体的蝙蝠群落的维持机制。这些群落维持很高的血清阳性率,表明具有病毒扩散的最佳条件但没有观察到RABV引起的死亡

欧洲蝙蝠狂犬病病毒(EBLV的研究表明,延长的感染期携带者状态解释了在没有明显死亡的大群体中持续存在的情况;然而,用EBLVRABV进行的实验都未能产生能导致长期排出病毒而不导致死亡的感染,这引起了对有健康携带者状态存在或这种状态具有流行病学相关性的怀疑RABV的野生和家养食肉动物宿主中,生活史特征的改变、种群密度、栖息地利用和与人类的关联程度也对维持病毒传播非常重要,这种重要性体现在灭绝 - 重新建群的动态过程或与年龄结构相关的传播过程中。 RABV在如此多样化的宿主中维持独立传播周期的能力是其流行病学可塑性的有力证明。理解RABV不断变化的生态地位的重要问题,包括这种可塑性如何改变病毒分子的进化,以及在某些储存宿主中应用的策略是否使病毒易于在新的宿主物种或景观中获得成功。


3,狂犬病的动物流行病的(Epizootic扩散

尽管RABV在局部地区的持续面临着挑战,但RABV在引入全新的宿主群体时一再表现为流行病突然的机会性扩散。虽然这种扩散偶尔会发生跨物种传播(见下文),但从点源引入的病毒(即通过人类的旅行或动物流行病的流行波)在景观层面入侵的最佳研究实例,主要涉及将病毒迁移到现有储存宿主的新种群中,这种迁移是借助于人类携带处于潜伏期的动物或天然宿主动物的疏散(dispersal来实现。 曾在狐狸、臭鼬、浣熊和吸血蝙蝠中对狂犬病扩散的波前速度(Wave front velocities进行定量研究,发现这些狂犬病的扩散通常以每年10公里到40公里的速度向前推进。

这些入侵的数学模型系统地理学分析揭示了RABV传递动力学的关键方面。例如,RABV在北美东部浣熊中的传播部分受到山脉和河流的影响,使这些自然景观障碍能够补充口服疫苗接种活动并限制浣熊向西部地区的传播。其他储存宿主(例如臭鼬和蝙蝠)的入侵沿着由宿主种群结构定义的路线以更有规律的速度进行。原则上,可预测的波前能够在病毒入侵之前预测储存宿主、人类和家畜的风险和疫苗接种需求,但是模型预测中未受影响区域的战略规划相对而言更少见。

此外,生态上与人类密切关联的物种(例如狗和浣熊)的有意或无意的迁移降低了可预测性,并且可能损害天然或疫苗接种产生的屏障。在景观层面上充分了解病毒传播将需要回答若干基本问题。哪些生态、气候或人为因素会引发病毒入侵新区域?是什么决定病毒入侵过程中不同地理位置或时间点内同一储存宿主群体内不同的扩散速度? RABV会无限期地持续存在还是会从新入侵的地区逐渐消失?研究动物移动的新技术,如全球定位系统(GPS标记和纳米级无线电发射机,以及通过监测系统收集的全面的流行病学和基因组数据,为解决这些问题提供了令人兴奋的机会,并为制定狂犬病预防和控制方案提供了有益的启示。 

此外,生态上与人类密切关联的物种(例如狗和浣熊)的有意或无意的迁移降低了可预测性,并且可能损害天然或疫苗接种产生的屏障。在景观层面上充分了解病毒传播将需要回答若干基本问题。哪些生态、气候或人为因素会引发病毒入侵新区域?是什么决定了入侵过程中不同地理位置或时间点内同一储存宿主主体内不同的传播速度? RABV会无限期地持续存在还是会从新入侵的地区逐渐消失?研究动物移动的新技术,如全球定位系统(GPS)标记和纳米级无线电发射机,以及通过监测系统收集的全面的流行病学和基因组数据,为解决这些问题提供了激动人心的机会,并为制定狂犬病预防和控制方案提供了有益的启示。

参考文献:

Christine R. Fisheret al.The spread and evolution of rabies virus: conquering new frontiers狂犬病毒的传播和进化:征服新的前沿阵地)  

NATURE REVIEWS  | MICROBIOLOGY  Published online 26 Feb 2018doi:10.1038/nrmicro.2018.11

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