生物技术创新创业分享 http://blog.sciencenet.cn/u/SNPs 美国HudsonAlpha研究院的研究员。做分子鉴别诊断平台技术的开发和免疫组库基础科研。

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研发诊断的创新宝典

已有 7355 次阅读 2015-10-19 13:59 |个人分类:生物技术创新创业|系统分类:科研笔记| 生物技术, 创新创业

最近脑子里一直想着(分子)诊断试剂研发的问题,关于这个题目我以前也写过不少博客文章(见下面链接),可是我总觉得还没有想透彻,也没有谈痛快。

诊断,应该是个很简单的概念:诊断,就是在标本中找到病人特有信号

标本,可以是血液,尿液等“无创”取材得来的;也可以是通过手术活检得来的。病人特有的信号,就是那些和疾病密切相关的病理变化。这个变化是病人独特的,与非病人(包括正常人和患有其它疾病的病人)有本质不同的。信号,可以是定性的(有或无),也可以是定量的(高或低)。信号又可以是直接的(导致疾病),也可以是间接的(不是致病因子,但是有相关性)。信号几乎永远和噪音共存的,而噪音又可能是生物的(biological),也可能是理化的(analytical)。概括起来就是下面这个图:

宝典.jpg

武侠小说中常有“x拳宝典”的说法,上面这个图,可以算是我们做分子诊断的“研发宝典”了。因为这个简单的图包括了分子诊断创新的几乎所有关键环节。和客家拳谱的所谓“宝典”一样,这个看上去很简单的图,其实也是我多年修炼的心得结晶。

获取信号的过程就是诊断的过程,不过,确认信号靠知识采集信号靠技术。基础科研提供的是破译疾病特异性信号所必须的知识。通过基础科研,我们才能知道发病机制,于是才能找到疾病特异性的变化。遗传学,免疫学,微生物学,都是为了让我们知道疾病到底是怎么回事。而基因组学,蛋白组学,免疫组学等新技术都能让我们快速地获得疾病相关的大数据。可是,这些数据里面即有信号,更有噪音。

还有一个重要的事情:多年基础科研得到的信号(基因,突变,CDR3序列,检测物)通常是不能申请专利保护的,因为科学家仅仅发现了它们,没有发明它们。而采集信号的方法和去除噪音的手段则是可以申请专利保护的。也就是说,发现信号靠国家投入(基础科研),检测信号靠企业投资(应用技术)。看上去是国家花钱企业赚钱,其实是国家做战略投资,引导企业跟进。

从上面的“诊断研发宝典”里,我们不难看出,诊断的核心问题是信噪比。除了少数的感染性疾病核酸诊断以外,我们几乎没有机会拿到纯萃的信号。一般来说,病灶部位应该具有高质量的信号,可是不管是活检还是尸检都不是医疗实践的最佳选择。既是是有了病灶部位的标本,诊断的问题也不是迎刃而解了。

所有围绕分子诊断领域的创新,都是为了提高信噪比。衡量一个诊断领域的创新成果,也就是看它是否从本质上改变了信噪比。切记,诊断行业所追求的最高境界就是能从无创标本中得到诊断所有疾病,定性信号

有了“诊断创新宝典”,我们就不难对各种诊断技术进行综合分析,得到比较客观的评估。比如,最近大家热传的华尔街日报爆料诊断领域美女创业公司Theranos技术有问题:

其实,在该公司高峰期的时候我就很有保留。原因很简单,即便是她们的技术work, 因为检测的靶点(analytes)都是现在使用中的常规项目,所以并没有增加信噪比。没有给疾病诊断带来新的,革命性的信息。价格降低,速度加快,可能带来很大的商业利益,但是从诊断的信噪比的角度讲,没有多大新意。

二代测序领域也是如此,单纯的测序,通量越大,采集的噪音也也多。所以测序技术本身并不是万能的。比如我们做免疫组测序,信号是疾病特异性的CDR3(体细胞受体抗原结合区)序列,假设一个病有十个疾病特异性的抗原,每个抗原有一百个抗原决定族,那每个病就会有一千个特异性的信号(disease specific CDR3s)。可是,人类有能力合成10的15次方那么多CDR3, 对一个病来说,就都是噪音。除了这个生物学上的噪音以外,还有实验过程中产生的噪音(analytical noise), 比如多聚酶扩增误差,样品污染,扩增产物污染,实验仪器误差,操作误差等等。

再比如现在时兴的液体活检(从外周血中检测肿瘤DNA),在(无创)标本上讲是创新的,在诊断多种肿瘤上讲也是有新意的,检测的信号也是定性的(突变性和野生型之差)。不过,我认为这个技术的关键问题是如何去掉噪音,使得信号的特异性更强。

如果你是风投,最关心的是销售多少,市场份额多大,那你就不是在看真正的创新项目。评估一个诊断技术是否有重大创新,首先看诊断用的标本是无创还是有创?信号是定性还是定量?技术适合诊断多少疾病?疾病诊断的噪音能否有效屏蔽?然后,再问那些常见的问题:特异性?敏感性?可重复性?试剂的稳定性?速度?价格?

如果你的科研项目涉及诊断试剂的研发,那你也应该参考这个“宝典”看看自己的瓶颈在哪里,局限在哪里,如何才能攻克难关。在诊断领域能犯的最大错误就是取了错误的标本,信了错误的信号(把噪音当做信号了)。


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