博文
做聪明学问
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读薛宇的博文“Network medicine——风华绝代的忽悠”（见附件），感觉轻松，大气，忽悠着做学问不禁让人捧腹！随后读到薛宇的另一篇博文“绝对是运气”，下面有一段留言：
[4]徐大彬（2013-4-10 17:08）：薛老师，您的工作做的相当出色啊，毕业几年就成了教授，真佩服您。我的小导师跟您同一年博士毕业，但是到现在了还只有两篇很小的文章，评副教授都遥遥无期啊。所以我觉得，运气重要，但是选择一个适合自己的方向也非常重要啊。
博主回复（2013-4-11 11:35）：这个吧，我个人是如果做一个方向一周之内没什么进展，基本就放弃了。得有取舍啦，很多时候放弃比选择要重要的多。
毫无疑问，薛宇是一名聪明的学者，尽管我不同意他的“如果你做的东西，你能知道有什么意义，那就不算新了”（东西的意义往往是自己宣传出来的，如果自己都不知道，指望别人去挖掘，除非你已经是名人）。只有聪明的学者，才能做聪明的学问，这颠覆了我过去认为做学问需下笨功夫的理念。不过回头一想，虽然都是做学问，聪明有灵性的人和下笨功夫的人做出来的学问还真是不同。儿子小时候很吃隔壁小姐姐的醋，他说“凭什么我那么认真就考不了高分，她成天玩还能考不错的成绩？”可能有这方面的因素。我见到一些专家，一辈子勤勤恳恳，做出来的东西都是低水平重复，还颇为自以为是；而有些专家吊儿郎当，做一点事情就很有灵性。于是我想，做聪明学问的人一定具备以下两点：（1）对本学科的前沿、症结了然在胸，一想问题就是关键所在；（2）脑子绝对好使，接受新鲜事物敏感，遇到事情常常能够举一反三。
那么，如此相反，遇到权威就崇拜，碰到经典就奉若神明，虽然扎扎实实，却永远沉重如山，只能屈在巨人的膝下。
附薛宇：Network medicine——风华绝代的忽悠
上一贴我讲了，如果你做的东西，你能知道有什么意义，那就不算新了。有人不同意。这里我就举个例子，讲讲我做的这块儿一个相当有意思的忽悠。
话说我做的“蛋白质共价修饰”，其实就是给蛋白质分子贴个标签。这标签有啥用呢？举个例子来说，我一巴掌扇你脸上扇出俩字：杰青。你再出门是不是都觉得倍儿有面子？给你戴个警帽你就是条子，给你扛个AK你就能是土匪，所以修饰就有这意义。就像你去开会，木人鸟你，你清清嗓子，说，兄弟是教授。大家：哦。你继续：兄弟还是杰青。大家赶紧：您好您好。你要再继续：去年刚入选的院士。大家：前辈......对吧？这就是标签，所以蛋白质分子的功能，跟人一样，都是由这些标签来决定的。
其中一种标签叫磷酸化，被激酶催化。而人类的基因组里有518个激酶，问题就来了：哪个激酶磷酸化哪个位点？这很好理解。比如你拿杰青，大家得问你哪个学部的。你要是院士，大家得问你是工程院还是科学院，要是前者，大家就：哦？要是后者，大家就：哦！所以谁贴标签就很重要。
话说十多年前，江湖上一帮大佬想法设法弄了一个亿美元来做磷酸化（这事儿是某个前辈告诉我的）。做了7，8年没有什么太大的进展，在一个三分的杂志上发了一个数据库 (Phospho.ELM)，又跑NAR上发了个Scansite的预测工具。查了一下Scansite的goolge引用，900多次，在咱这小领域算是最高了。眼看项目就要结题，你拿个数据库跟一个软件去交差，恐怕难度大了点儿。所以这时候我的对头，Rune Linding就闪亮登场了。
那个时候我们做的东西与Rune很类似，就是如何能比较准确的预测哪个位点被哪个激酶磷酸化。但问题就来了：做这东西有什么意义呢？所以没有想清楚意义，于是就按兵不动。Rune可是二话不说，直接发了篇Cell [1]，题目中规中矩，就是构建磷酸化网络。算法也不稀奇，就是多加了一个很简单的小限制，最后做三个实验验证一下，也就混弄过去了。所以你看这篇Cell论文，你完全看不出他有什么样的意义。
所以故事就来了。所谓旁观者清，你不清楚，别人没准不知道。所以马上就跟着出了两篇观点性的论文 [2，3]，一致称赞这篇Cell论文的方法准确，意义重大等等。末了顺带提了一下，激酶是许多小分子抑制剂的靶点(这是废话，很多人都知道)。好嘛，这一提不要紧，Linding跟他大老板估计是来了灵感，想都不带想的就扔出个“Network medicine”的概念来 [4]，并且从网络上标明磷酸化跟复杂疾病有关系（还是废话，对吧）[5]。并且他们顺手牵羊，随随便便弄了一个酪氨酸缺失与Positive selection的关联 [6]，结果把专业搞进化的惹毛了，发文强烈抨击：丫的根本就是一碱基的偏好 [7]。写这篇批评文章的一作是我好朋友，当然批评我的对头其实我很乐哈。
如果讲到这里就说故事结束的话，那你就错了。因为自从Rune等人提出“Network medicine”这个忽悠以后，其实曲高和寡，大家也就当个故事听听。可是这个虚无缥缈的概念，最近发生了戏剧性的翻盘 [8, 9]。简单来说，大家都希望把表型和分子型建立联系。一般来说，大家会把基因突变、基因表达与疾病建立联系，例如GWAS，就是找与疾病相关的突变。这种关联必然是间接的，因为决定功能的分子是蛋白质，而不是核酸。所以直接看蛋白质分子的功能，无论如何比找突变、看基因表达要靠谱的多。问题是，蛋白质怎么看？所以Michael Yaffe (Scansite的通讯作者)就想到从蛋白质和修饰的网络来看 [9]，方法也简单：测蛋白质表达，测修饰水平，然后线性拟合到表型上。对，你木有看错，真的是线性拟合。这东西挺有用，简而言之，现在用药，一般是吃一种药。大家说：你得个性化医疗啊！好嘛，那就吃一把药，混着吃。Michael的工作是：药不能混着吃，而是要有顺序的挨个吃。他就证明先吃EGFR的药4个小时之后，再加化疗药物，能够把癌细胞的杀伤效率提高500% [9]。并且，这个过程是动态的，可以通过计算来监控分子网络。所以Rune必须很高兴，马上拍了一通马屁，同时不忘鼓吹自己的“Network medicine”[10]。
结论：经过5年的时间，“Network medicine”这个概念即使还没有被广泛接受，最起码也是有前途的方向。我本人现在完全接受这个概念，并且沿着这个思路做一些工作。忽悠吗？其实当初就是个忽悠。
参考文献
1. Linding, R., L. J. Jensen, et al. (2007). "Systematic discovery of in vivo phosphorylation networks." Cell 129(7): 1415-1426.
2. Kritikou, E. (2007). "Cell signalling: The power of NetworKIN." Nat Rev Mol Cell Biol 8: 598-599.
3. Rusk, N. (2007). "NetworKIN in context—casting a net for kinases." Nature Methods 4: 604-605.
3. Rusk, N. (2007). "NetworKIN in context—casting a net for kinases." Nature Methods 4: 604-605.
4. Pawson, T. and R. Linding (2008). "Network medicine." FEBS Lett 582(8): 1266-1270.
5. Tan, C. S., B. Bodenmiller, et al. (2009). "Comparative analysis reveals conserved protein phosphorylation networks implicated in multiple diseases." Sci Signal 2(81): ra39.
6. Tan, C. S., A. Pasculescu, et al. (2009). "Positive selection of tyrosine loss in metazoan evolution." Science 325(5948): 1686-1688.
7. Su, Z., W. Huang, et al. (2011). "Comment on "Positive selection of tyrosine loss in metazoan evolution"." Science 332(6032): 917; author reply 917.
8. Lee, M. J., A. S. Ye, et al. (2012). "Sequential application of anticancer drugs enhances cell death by rewiring apoptotic signaling networks." Cell 149(4): 780-794.
9. Tentner, A. R., M. J. Lee, et al. (2012). "Combined experimental and computational analysis of DNA damage signaling reveals context-dependent roles for Erk in apoptosis and G1/S arrest after genotoxic stress." Mol Syst Biol 8: 568.
10. Erler, J. T. and R. Linding (2012). "Network medicine strikes a blow against breast cancer." Cell 149(4): 731-733.
本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-404304-668085.html
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