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去年 6 月,承载无数希望的阿杜卡努单抗 (Aducanumab) 在众多质疑之中跌跌撞撞上市,似乎给早期 AD 患者带去了福音。但是,一个不得不承认的事实摆在大家眼前——至今,AD 仍然无法被治愈,所有的努力似乎只能提高患者的认知水平,延缓疾病的发展。
在对 AD 发病机制的漫长探索中,有一个风险基因不得不被提到,那就是今天的主角 APOE ε4。 图 1. APOE4 基因是 AD 的主要遗传风险因素[3] a:三种 APOE 蛋白突变体的结构;b:APOE4 基因剂量依赖性增加 AD 风险并降低发病年龄 作为阿尔茨海默病的主要易感基因,APOE4 如何做到“预判你的预判”?血脑屏障 (BBB) 的破坏是人类认知功能障碍的早期生物标记物。2020 年 4 月,Montagne 等人发表在 Nature 的研究结果证明:APOE4 相关的认知衰退与血脑屏障 (BBB) 损伤有关,并且这种损伤早在 AD 发生之前就可以发生。 作者团队发现认知正常者的
APOE4 (ε3/ε4 和 ε4/ε4) 携带者的海马 (HC) 和内侧颞叶中 (PHG) 中的血脑屏障被破坏,但临床痴呆评分 (CDR)
评分均为0。当 CDR=0.5 时,APOE4 携带者 HC 和 PHG 的血脑屏障破坏会进一步增加,且这种增加与脑脊液 (CSF) Aβ 和
tau 蛋白变化无关。 图 2. APOE4 携带者海马和海马旁回血脑屏障的破坏[5] a.HG 和 PHG 的示意图 b. 动态对比增强磁共振成像技术在 APOE3 纯合子 和 APOE4 携带者的海马区 (HC) 生成血脑屏障 (BBB) 通透性 Ktrans 图。c. CDR 0 或 0.5 的情况下, APOE4 携带者 HC 和 PHG 中的 Ktrans 值。 此外,Montagne 等人还研究发现与 APOE3 携带者相比,APOE4 携带者的脑脊液中周皮细胞损伤的生物标志物: 一种可溶性的蛋白质称为血小板源生长因子受体-β (sPDGFRβ) 也会升高。 ■ APOE 同种型的不同效力 ApoE2, ApoE3, and ApoE4 Differentially Stimulate APP Transcription and Aβ Secretion 一文表明人类神经胶质细胞 ApoE 的三种遗传同种型 (ApoE2、ApoE3 和 ApoE4) 激活 APP 基因转录和 Aβ 合成方面的表现出不同的效力。 在前面的文章中,给大家介绍了目前关于 AD 的主流观点:脑内细胞外 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 逐渐沉积和细胞内 Tau 蛋白聚集导致的神经元死亡和认知障碍 (见:阿尔兹海默症——消逝的世界)。 当 Aβ 产生过多和/或清除效率不高时,就会发生 Aβ 聚集。淀粉样斑块的主要成分 Aβ 纤维的形成经历三个动力学阶段: 滞后期、生长期和平台期。APOE 对 Aβ 纤维形成的影响不一致,研究表明,APOE 在 Aβ 沉积的初始播种阶段起着至关重要的作用,在这个时期星形胶质细胞 APOE4 过表达会加剧淀粉样病变。 图 4. APOE 的异构体和 Aβ 的聚集和清除[9] a. Aβ 从大脑中被移除的主要途径包括血脑屏障的清除、细胞摄取和随后的降解、酶降解、ISF体流的清除以及脑脊液吸收进入循环和淋巴系统。b. 大脑 Aβ 清除不足导致Aβ 积累。 ■ APOE4 如何损伤大脑? 除了上述与“主流”观点相关的 APOE4 影响 AD 进程论。Thomas E. Willnow 等人在 Alzheimers Dement 杂志上发表了一项新研究,探索了AD 进程中,ApoE4 基因损伤大脑的新机制。 APOE 作为一种脂质转运蛋白,可以为神经元提供重要营养物质,包括不饱和脂肪酸 (神经元周围细胞膜的组成部分,PUFA)。APOE 的结合受体 sortilin,该受体介导将结合 apoE 的货物 (apoE-bound cargo;也就是营养成分) 摄取到神经元中。 作者团队将 Sort1 defect (KO) 引入到带有编码人类 APOE3 或 APOE4 基因座,靶向替换小鼠 Apoe 位点 (E3; KO 或者 E4; KO)。与野生型鼠 (WT) 相比,sortilin 的丢失会导致 KO 小鼠的皮质和海马中人 APOE3 和 4 (图 5a)。在 sortilin 缺陷小鼠中, Aβ40 水平增加了两倍 (图 5b)。 APOE4 破坏了 Sortilin 的营养物质摄取作用[12] a. APOE3/4 的脑积聚。b. 可溶性 Aβ40 沉积。c.多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的水平变化。d-e, APOE4 破坏了 sortilin 的细胞表面再循环 作者团队还使用基于 LC-MS 的脂质组学来确定 (E3;KO) 和 (E4;KO) 小鼠脑皮质中各种不饱和脂肪酸 (PUFA) 的水平。APOE3 小鼠中,sortilin 的缺失会损害神经保护性 PUFA 摄取途径,增加淀粉样蛋白形成。APOE4 的野生型小鼠中有类似的现象。APOE4 会损害 sortilin 介导的神经元对脂质的摄取途径(图 5d-e)。这种损害使得神经细胞吸收的脂肪酸越来越少,神经细胞无法保护自己,导致发炎。 在 AD 领域,靶向 APOE 的治疗主要集中在以下几个方面。 大脑中的
APOE4 比 APOE2 和 APOE3 的脂化水平低且稳定,因此,增加大脑中的 APOE4 与脂质的结合,可能加速 Aβ
的清除。Bexarotene 通过诱导 ABCA1 和 ABCG1 基因表达,增强 APOE 的脂质化,并增加 APOE 的表达水平,可快速降低
AD 小鼠脑内的 Aβ 斑块负荷,改善认知能力。目前 Bexarotene 正在进行针对于 AD 治疗的临床试验 (NCT01782742)。 相关产品 高亲和力的选择性维甲酸 X 受体 (RXR) 激动剂,对 RAR 受体的亲和力低。通过诱导 ABCA1 和 ABCG1 基因表达,增强 APOE 的脂质化。 Fluvastatin 竞争性 HMG-CoA 还原酶抑制剂,可通过 Nrf2 依赖的抗氧化途径保护血管平滑肌细胞免受氧化应激。 EZ-482 是一种新型的载脂蛋白 E (ApoE) 小分子配体,与 ApoE3 和 ApoE4 的 C 端结构域上的位点结合,还可通过独特的 N 端变构效应与 ApoE4 结合。 Apolipoprotein E/ApoE Protein, Human (HEK293, His) 在 HEK293 中表达的重组人载脂蛋白 E,N 端带有 His 标签。 Apolipoprotein E Protein, Mouse (HEK293, His) 在 HEK293 中表达的重组小鼠载脂蛋白 E,N 端带有 His 标签。 Anti-Alzheimer's Disease Compound Library 该化合物库提供具有抗阿尔兹海默病活性或者针对阿尔兹海默病独特靶点的共 645 种化合物。
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参考文献
16.
Serrano-Pozo A, Das S, Hyman BT. APOE and Alzheimer's disease: advances
in genetics, pathophysiology, and therapeutic approaches. Lancet
Neurol. 2021 Jan;20(1):68-80.Erratum in: Lancet Neurol. 2021
Feb;20(2):e2.
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