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低蛋白饮食为什么能延长寿命

已有 575 次阅读 2024-2-14 07:29 |个人分类:衰老生物学|系统分类:观点评述

本文用“细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说”来解释低蛋白饮食为什么能延年益寿,该假说认为,肿瘤抑制蛋白P53可能是调控细胞衰老的主控因子。而端粒DNA和rDNA的拷贝数减少可能会抑制P53的降解,因此,随着染色体中的端粒DNA和rDNA的拷贝数的不断减少,细胞中P53蛋白的浓度就会越来越高,从而使细胞越来越衰老。

2017年,英国伦敦弗朗西斯·克里克研究所的科学家发现,果蝇幼年时饮食中蛋白含量最低的幼虫比对照组寿命长一倍。2021年,威斯康星大学的研究人员们构建了2组实验小鼠,从幼年开始就分别摄入同等热量的正常饮食和低蛋白饮食。结果低蛋白饮食组的小鼠们平均寿命比对照组延长了30%。

日本著名的“长寿之乡”冲绳的居民不仅平均寿命位居世界之首,他们的身体也很健康。科学家发现冲绳人摄入更多碳水化合物和更少蛋白质,这种饮食方式被称为“冲绳比例”——摄入碳水化合物与蛋白质之比为10:1。

低蛋白饮食其实是降低了某种氨基酸的摄入,早在1993年,研究人员便尝试利用大鼠去探索蛋氨酸限制的衰老干预效果,当大鼠饮食中蛋氨酸摄入量被从0.86%终生降低到0.17%后(下调约80%),雄性大鼠的寿命延长了近30%,并且“吃得少”也并未影响大鼠的正常生长[Orentreich, N., Matias, J. R., DeFelice, A., & Zimmerman, J. A. (1993). Low methionine ingestion by rats extends life span. The Journal of nutrition, 123(2), 269–274. https://doi.org/10.1093/jn/123.2.269]。

由于蛋氨酸密码子与蛋白质翻译初始密码子相同(均为AUG),限制蛋氨酸摄入后可显著下调蛋白质合成[Mazor, K. M., Dong, L., Mao, Y., Swanda, R. V., Qian, S. B., & Stipanuk, M. H. (2018). Effects of single amino acid deficiency on mRNA translation are markedly different for methionine versus leucine. Scientific reports, 8(1), 8076. https://doi.org/10.1038/s41598-018-26254-2]。

由于端粒DNA和rDNA是多拷贝的串联重复序列,本来稳定性很差,在转录或复制时需要剥离掉组蛋白,裸露出DNA,并解开DNA双链,此时很容易受到各种因素的损伤和干扰而导致拷贝的丢失,而蛋白质合成过程需要合成占RNA总量82%的rRNA,因此,频繁的合成蛋白质过程会导致rDNA频繁的转录,从而加速rDNA拷贝数的减少。蛋白质合成或者说新陈代谢会促进端粒转录,随着端粒DNA转录成RNA量的提高,当端粒附近RNA水平升高,端粒的丢失速度会加快。因此,蛋白质合成都会使端粒DNA和rDNA转录,从而导致端粒DNA和rDNA拷贝的丢失。

营养丰富的饮食可通过活化雷帕霉素靶蛋白(mTOR)增加rDNA转录[Grewal SS et al. (2007) Drosophila TIF-IA is required for ribosome synthesis and cell growth and is regulated by the TOR pathway. J. Cell Biol. 179, 1105–1113.]。导致果蝇rDNA拷贝数丢失[Aldrich JC and Maggert KA (2015) Transgenerational inheritance of diet-induced genome rearrangements in Drosophila. PLoS Genet. 11, e1005148.]。这就是前面说的果蝇低蛋白饮食寿命延长一倍的原因。也是雷帕霉素延长果蝇和小鼠寿命的原因。

据报道,具有活化mTOR的小鼠肿瘤模型和具有高mTOR活性的人类癌细胞都具有减少的rDNA拷贝。小鼠造血干细胞在核仁中积累“复制应激”,可能反映了老化过程中rDNA拷贝数的损失。-原创:黄必录,吴正治



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