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高压氧能延长端粒吗

已有 529 次阅读 2024-4-19 05:14 |个人分类:衰老生物学|系统分类:观点评述

2020年,以色列科学家Shai Efrati在小型临床试验中发现,反复、间歇性地高压氧治疗,发现可将白细胞中的T细胞端粒延长20%,相当于身体机能回到25年前水平,这项研究发表在国际期刊《Aging》杂志上[Hyperbaric oxygen therapy increases telomere length and decreases immunosenescence in isolated blood cells : a prospective trial,Aging,2020,DOI:org/10.18632/aging.202188]。

端粒DNA是一种非常脆弱的多拷贝的串联重复DNA序列,很不稳定,很多因素都会导致端粒长度的缩短,特别是DNA损伤剂。von Zglinicki等[von Zglinicki T, Saretzki G, Docke W, et al. Mild hyperoxia shortenstelomeres andinhibits proroliferation of fibroblasts: a model for senes-cence? Exp Cell Res,195,220(1):186~193.]的研究表明DNA损伤在端粒缩短中起着重要作用。所谓的早熟性衰老,是指增殖细胞在活性氧、DNA损伤剂、不良的培养条件等协迫下会出现早衰现象。有证据表明,很多因素都会加速端粒缩短。

一个正确的理论是不容许存在一个反面的证据:

1, 人成纤维细胞在正常条件下可以传44~45代,每次分裂使端粒缩短90bp,而当细胞在40%的高压氧下培养时却只能传几代,每次分裂使端粒缩短的速率由原来的90bp增大到500bp。

2, 细胞培养在浓度为40%氧气中很快停止生长,同时端粒缩短了,显示不经细胞分裂端粒也会缩短(Von Zglinicki等人,1995;Von Zglinicki,1998)。

3, Sitte等[Sitte N, Saretzki G, von Zglinicki T. Accelerated telomere shortening infibroblasts after extended periods of confluency. Free Radic Biol Med1998,24(6):885~893.]缺血清培养成纤维细胞,发现在细胞增殖被抑制期间端粒长度保持不变,然而端粒DNA上对S1核酸酶敏感的单链位点增加了四倍。细胞被解除增殖抑制后,端粒DNA上单链位点降低到正常水平,端粒缩短的速率则比未经增殖抑制处理的对照组增加了约3倍,但在分裂2代以后,端粒缩短速率又降低到正常水平。Sitt等用端粒特异的DNA降解模型来解释这一现象,即代谢时间依赖的单链DNA降解是端粒缩短的主要原因,该模型最适合氧化性DNA损伤引起端粒缩短这一推测。因为即使在细胞增殖缺血清性抑制的情况下,细胞的基本代谢仍然维持,因而活性氧仍然产生,这必然导致DNA的氧化性损伤,包括端粒DNA单链位点的积累,而端粒单链DNA的降解则是依赖于更高水平的代谢过程,所以只有在恢复正常培养水平的代谢条件下,单链DNA才被迅速降解,端因此快速缩短。

4, 《悉尼先驱晨报》12月2日讯,澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所在JAMA期刊上发表了一组实验报道,长时间使用高压氧舱会造成身体的严重老化,最常见的是高压氧产生的自由基氧化血液中的脂蛋白,从而引起动脉硬化,自由基能作用于脂质产生过氧化产物,而这些过氧化产物能使DNA正常序列发生改变,导致细胞恶性突变,产生肿瘤。论文发表在(Medical Journal of Australia)杂志上。

5, 这篇题为《高压氧治疗可能无法逆转人类衰老》说,实际结果表明,高压氧治疗确实使某些免疫细胞的平均端粒长度增加了约20%。从表面上看,这是令人印象深刻的,但需要注意的是,所检查的白细胞是T细胞,而T细胞具有高度动态的端粒长度变化,根据其情况,端粒可能会大幅波动。例如,定期锻炼,这些细胞中也可以观察到类似的变化。

6, 宇航员在太空中经过太空辐射,增加了活性氧和DNA损伤,检测发现血液中的白细胞和尿液中的细胞端粒都被迅速延长,但是,回到地面后端粒酶增加,端粒又迅速(几天内)缩短到比上太空前更短[https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108435]。注意看,是比上太空前更短。

由于T细胞具有高度动态的端粒长度变化,而以色列高压氧延长端粒测量的细胞也是白细胞中的T细胞,因此是不靠谱的,由于白细胞是由造血干细胞分化的,因此,只有测量造血干细胞的端粒长度才最靠谱。由于前面提到,上太空后回到地面几天后端粒又迅速缩短了,因此马上测量可能不能反映实际,最好是等一段时间测量。

7, 核糖体DNA(rDNA)和端粒DNA一样,也是一种非常脆弱的多拷贝的串联重复DNA序列,很不稳定,很多因素都会减少rDNA的拷贝数。由于成熟的果蝇细胞不会分裂,因此端粒也不会缩短,笔者根据“细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说”[黄必录.细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说[J]. 医学争鸣,2021,12(3):9–15.]认为,果蝇的衰老是由rDNA决定的,rDNA拷贝数减少会导致肿瘤抑制蛋白P53水平增加,从而导致果蝇衰老。已发现,在果蝇中,16SrDNA的拷贝数随着老化逐渐减少,在氧压力下会加速减少。

8,低氧培养法也能促进OCT4等胚胎早期的表达基因表达,据报道,低氧培养条件下MIAMI (迈阿密细胞)细胞OCT4、REX1、SSEA4(胚胎阶段特异性抗原4)mRNA的表达比常氧下高,端粒逆转录酶的活性增加;缺氧也会激活端粒酶(Gladych等,2011)。提示,降低氧气浓度可能会延缓衰老,延长寿命。

9, 台湾阳明大学临床医学研究所教授、台北荣民总医院教学研究部及骨科部主治医师洪士杰说,荣阳团队在1%到2%的低氧浓度以及每平方厘米50到100个低密度下,世代培养间叶干细胞60天,所获得的间叶干细胞数量是正常氧浓度、低密度的100到1000倍。有8至9成子孙世代的间叶干细胞的特性近似于有“万能干细胞”之称的胚胎干细胞。因为胚胎干细胞上的OCT4和Nanog基因的表现特征也出现在这些间叶干细胞上。

10, Tsai 等发现,在低氧低密度培养骨髓间充质干细胞,扩增100代端粒长度保持不变,干细胞特征保留,细胞核型正常。

11, 这篇题为《呼吸也折寿?哈佛首次证明,少吸氧气,寿命延长50%,并改善神经功能》说,2023年5月23日,美国哈佛医学院的研究人员在" PLOS Biology"期刊上发表了一篇题为" Hypoxia extends lifespan and neurological function in a mouse model of aging "的研究论文。在氧气浓度为11%的环境中,小鼠的平均寿命约为24周,与正常氧气浓度16周寿命相比,小鼠的平均寿命约延长了50%。此外,在正常氧气浓度中,这些小鼠的最长寿命为26周,在低氧浓度中,小鼠的最长寿命增加到31周,延长了30%[https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002117]。

12. 也许有人认为高原缺氧不利于健康长寿,但玻利维亚做的横断面研究表明,在非常高的海拔地区,九旬老人和百岁老人的的数量更多[Gustavo R, Zubieta-Calleja NAZ-D. Extended longevity at high altitude: benefit of exposure to chronic hypoxia. BLDE Univ J Health Sci. 2017;2:80–90.]。

13. 也有数据表明,成年后移居高原有潜在的好处。在一项对1965年至1972年间被指派在海拔2至3英里的地方服役3年的印度陆军20000多名士兵进行的纵向研究中,他们患糖尿病、高血压和缺血性心脏病的风险因素是在海平面服役的战友的一小部分[ Singh I, Chohan IS, Lal M, Khanna PK, Srivastava MC, Nanda RB, et al. Effects of high altitude stay on the incidence of common diseases in man. Int J Biometeorol. 1977;21(2):93–122. Epub 1977/06/01. pmid:334677]。

14, 既然低氧小鼠寿命对照实验有报道,为什么没有关于高压氧小鼠寿命对照实验的报道,是不是高压氧会缩短小鼠寿命而不敢报道。

综上所述,笔者认为,以色列高压氧延长端粒并不能延长干细胞的端粒,而且会加速端粒缩短,高压氧可能会显著缩短小鼠和人类的寿命。-原创:黄必录



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