化学空间——碳、氢、氧、氮、硫等元素构成的化合物——有多大？咋听之下，这个问题似乎跟宇宙是否有界一样的无厘头。不过，却是药物研发不得不面对的一个基本“哲学”问题。来自塔夫茨中心的报告声称药物研发的平均成本高达25亿美元。从临床前到临床一期、二期、三期直至被批准，候选药物过五关斩六将的同时也损兵折将，淘汰率十分高。鉴于药物研发的高昂成本以及高淘汰率，筛选更多的化合物，优中选优似乎很有必要。

化学空间到底有多大？最好的回答是——不要问！仅与小分子药物密切相关的化合物总数就估计达10⁶⁰。比宇宙中的星星还多！既然是类似哲学的问题，不妨多啰嗦一句，药物开发真有必要穷尽所有可能的化合物吗？羊吃草；人不吃草，吃了估计也消化不了，人吃羊，虽然羊与人曾经有着共同的祖先。数亿年前，我们的共同祖先也许还只是个单细胞生物。羊与人的这种差异性就是自然进化的神奇结果。那么，有没有可能我们身体内的各种蛋白也逐步进化到只识别某些种类的化合物？

与传统的高通量筛选相比（筛选的化合物数量通常在50到100万），基于分子片段的药物设计理念逐步在工业界与学术界得到普及。理论上，分子片段大小的化合物分子复杂度小，与药物靶点形成有效作用的可能性更高；此外，相同数量的化合物，分子片段可以覆盖更大的化合物空间。通常，分子片段化合物库仅包括几千个分子片段大小的化合物，但是针对不同靶点的平均活性化合物比率（hit rate）却可以达到10%到50%。这一现象级的高活性比率显然还有待进一步的阐释。

最近，在来自北京工业大学与Lephar Research（http://lephar.com）的一项研究中，研究人员将24万的活性化合物拆解成基本的化学环结构。活性化合物中常见的环结构数量仅为2000多个。该项研究进一步分析了商业高通量化合物筛选库以及商业分子片段库。研究结果表明，活性化合物中常见的化学环结构在分子片段库中的富集程度显著高于高通量化合物筛选库。虽然分子片段库小（约1000个分子片段大小的化合物），却能有效的覆盖10%的活性化学环结构。与之相比，含两百万化合物的高通量筛选库仅覆盖了40%的活性化学环结构。进一步的分析表明，商业分子片段库通常限于一元环以及二元环，多元环化合物比列相当少，这样的设计可能是基于分子复杂度的考虑。

基于上述发现，研究人员进一步从24万活性化合物中构建了一个虚拟分子片段库，包括8000多个分子片段大小的化合物，有效的覆盖了活性化合物中常见的分子片段结构。将上述虚拟片段库应用到CK2蛋白激酶——重要的癌症靶点之一，研究人员成功的发现了一类新型的CK2蛋白激酶抑制剂。

基于累积的众多活性化合物数据（来自科学文献与专利等），大数据时代开启了药物研发的新篇章以及新的思考。从传统的盲目筛选到数据指导下的有的放矢，不久的将来，药物研发或有质的飞跃。