神农氏尝百草，李时珍写《本草纲目》，古今中外药物研发离不开对海量化合物的筛选，并以此为基础进一步优化候选药物的药理、毒理性质（遗憾的是，中药往往止步于此）。小分子化合物的化学空间有多大呢？10⁶⁰！目前市面上可供药物筛选的小分子化合物有多少呢？接近一千万！我们得需要多少位神农氏啊？！

随着现代生物检测技术的发展，我们已经可以检测到与蛋白作用仅在毫摩尔级别的微弱活性的分子。这些生物物理检测方法包括：核磁共振、X射线晶体衍射、SPR等。随着这些技术的发展，药物研发的思路从化学空间逐步青睐分子片段空间。因为，即使是一千万的化合物亦不过是海量化学空间中的沧海一粟。相比天文数字的化学空间，小分子片段空间大概在10⁶，所以即使是2000千个分子片段化合物，他们所覆盖的空间也要比一千万的化合物空间大的多。打个比方吧，有机化合物成千上万，构成其组成的元素不过碳、氢、氧、氮、硫等而已。不过，比分子片段更小的化合物与蛋白作用的活性实在是太低了，低到难于检测，起点太低，后续优化自然也是十分的困难。而分子片段化合物大小则刚合适，15个重原子左右，活性在毫摩尔到微摩尔之间，既可以检测到这么弱的活性，后续优化虽然困难不过还是可行的。因为这些特点，分子片段设计理念在现代药物开发，从学术界到国际大型制药公司，日趋流行。

这么一个流行的药物设计新思路，计算化学家当然不会错过这一盛宴，不过大多数工作属于换汤不换药，沽名钓誉居多。大多是把以前用于类药化合物的计算方法简单的用到了分子片段大小的化合物上面。

不过好的计算方法、独特的思路也不是没有。新近发展起来的一种计算方法是把一千万商业化的化合物分子碎片化，这样可以得到大约数十万的虚拟分子片段化合物。前面提到过分子片段的空间大约在一百万，这些数十万计的虚拟分子片段与实验上的2000分子片段相比，基本上覆盖了很大的分子片段空间。采用计算方法如分子对接及后续高精度的结合自由能计算来首先筛选分子片段化合物，在此基础上对筛选出来的分子片段化合物进行子结构检索找到它们所对应的母核化合物。最后再用计算方法对这些母核化合物进行虚拟筛选。

与实验上的分子片段设计方法相比，因为最后筛选的是化合物而不是分子片段，化合物的活性在低微摩尔至纳摩尔级别，这些分子更容易进行后续优化。同时，上述方法可以有效的筛选海量的化合物空间，于千军万马中可轻松取敌首级。计算机辅助药物设计通常为人所诟病的一点就是，大多计算化学家也就是嘴上说说，发几篇论文，大家拱手打个哈哈便吧。当然，不是所有的计算化学家都是如此！上述方法在寻找一类（first in class)激酶抑制剂以及新兴的表观遗传基因Bromodomain抑制剂方面是相当成功的。感兴趣的可以延伸阅读本文所列文献。需要指出的是，激酶抑制剂研发超过了二十多年，药物研发的三分之一江山是激酶抑制剂。针对这么一个被最广泛研究的药物靶点，二十多年后的今天依然可以发现一类抑制剂是不容易的。

简言之，该虚拟分子片段药物设计思路基于独特的分子片段化程序以及高精度的结合能计算方法，从类药化合物解构分子片段基因，再从分子片段基因回归类药化合物。兜兜转转，效率惊人！

参考文献

1. ACS Med Chem Lett 2013, 3, 834.

2. Bioorg Med Chem Lett 2014, 24, 2493.

3. Bioorg Med Chem Lett 2015, online.