人类脑细胞移植小鼠，实现迄今“最高程度”整合

实验室培育的类脑器官可与缺失关键脑区的小鼠大脑建立神经连接，为发育类疾病的药物测试开辟新途径。

异种移植小鼠大脑侧面影像：神经纤维从人类移植物延伸至小鼠脑内，样本荧光标记清晰可见。

移植的人脑组织发出神经纤维（绿色与红色），长入大脑皮层缺失的小鼠脑内（蓝色）。图片来源：斯坦福大学 S.帕什卡实验室

将人脑组织移植到缺失关键脑区的小鼠体内后，该移植物能够生长，占据绝大部分空缺区域，并与小鼠神经系统建立神经连接。

这一研究成果于9月16日发表在《自然》期刊1，报道了迄今为止人类脑细胞与动物机体实现的最高水平整合。该实验方案攻克了长期困扰科研人员的难题——过去利用体外培育脑组织研究神经精神疾病一直障碍重重。

移植入大鼠的人类脑细胞引发期待，也带来隐忧

该研究的共同作者、美国斯坦福大学神经科学家塞尔久·帕什卡表示，这类嵌合动物为药物测试、脑发育异常疾病（例如脑瘫）研究提供了前所未有的工具。“我们现在拥有一套非常强大的全新体系，可以用来探究究竟是什么造就了人类大脑的独特性，以及为何人类大脑更容易罹患各类疾病。”

构建人‑鼠嵌合体（嵌合动物）会让部分人感到不安，也带来伦理层面的问题，但该领域研究者表示，此类实验已经采取完备防护措施。帕什卡介绍，这项研究接受多重严格监管，其中包含独立生物伦理委员会的审查。

并未参与本研究的英国剑桥大学发育神经生物学家玛德琳·兰卡斯特指出：该移植操作在幼鼠出生数天后开展，此时小鼠大脑基础神经环路已经构建完成，因此人类细胞不可能接管复杂思维功能。行为学测试也证实，植入人脑组织并没有提升小鼠的智力水平。

“这项研究的目的显然不是打造超级聪明的小鼠，而且也做不到这一点。”她说道。研究的真正目标是，把人脑组织置于真实的活体机体环境中，“借此开展人类神经生物学与人类神经系统疾病的研究。”

移植带来的影响

数十年来，神经科学家一直受困于无法研究活的人脑组织。人类脑类器官是在培养皿中利用人类干细胞培育出的神经元团块，虽然可以用来观察早期神经发育，但这类类器官普遍缺乏血管，也没有机体可以与之收发神经信号。

2022年，帕什卡团队证实2，将人脑类器官移植到新生大鼠体内，类器官内的神经元可以成熟，并接入动物感觉神经通路。两年之后，该团队利用这批大鼠评估反义寡核苷酸药物对蒂莫西综合征的治疗效果。蒂莫西综合征是一种严重遗传病，与自闭症、癫痫相关3。

但在早期模型中，科研人员只能把人类移植物挤入大鼠原有、还在快速生长的脑组织缝隙当中。等到类器官的人类神经元开始向外延伸建立突触连接时，大鼠自身脑细胞已经占据了绝大部分可用空间。

微型人脑模型正在揭示这一复杂器官的形成机制

在这项最新研究中，帕什卡团队对小鼠进行基因编辑，使原本会发育形成大脑皮层的前体细胞无法存活，小鼠脑腔便留出大片空缺。洛杉矶南加州大学发育神经生物学家乔治亚·夸德拉托评价：“在我看来，真正的创新就在于消除空间上的生存竞争。”（人类的大脑皮层是大脑表面布满褶皱的最外层，负责复杂思考与记忆功能。）

没有空间竞争的制约，人类细胞得以蓬勃生长。人脑组织移植后的2‑3个月内，体积扩大近5倍，填满90%以上的空缺区域，神经突起还可以深入延伸到小鼠脊髓。

移植的人脑组织分化形成多种特化神经元，其中就包含大型纺锤形的冯·埃科诺莫神经元。这类细胞和人类以及部分动物的社会认知能力相关，过去从未在培养皿的体外模型中产生。帕什卡说：“这类细胞被认为最容易受到神经退行性疾病侵袭，尤其容易罹患额颞叶痴呆。”

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