进食能影响生物钟！《科学》颠覆

地球生命的运行节律由行星24小时自转周期所支配，生物在演化过程中形成了内源性计时系统——生物钟，用以预判、适应环境周期性变化（1）。哺乳动物体内，几乎所有组织的每一个细胞都存在这类分子振荡器，统筹代谢、免疫、行为的昼夜节律峰值。数十年来主流时序理论认为，下丘脑视交叉上核（SCN）是全身总生物钟，主要依靠光照同步全身肝脏等外周器官的各类局部生物钟（图1A）。但希布勒、梅纳克团队的里程碑研究（2,3）推翻了这一观点：给小鼠颠倒进食节律（仅在白天休息期喂食）后，肝脏生物钟相位直接偏移12小时，与光照信号脱耦、转而由进食时间同步，周期仍维持24小时左右。该发现从根本上颠覆了“光照为核心同步因子”的传统理论，证实进食是肝脏及其他外周代谢器官最主要的环境同步信号；但食物调控肝脏生物钟的分子机制长期悬而未决。

 图1 进食节律紊乱对肝脏mTOR信号通路与内质网稳态的影响

（A）下丘脑视交叉上核（SCN）中枢生物钟同步环境昼夜光照周期，生成昼夜节律，并通过神经、激素、体温向全身外周器官传递时序信号。

（B）不同进食模式改变肝脏分子信号传导。左：进食与昼夜节律同步时，氨基酸、胰岛素等营养信号刺激节律性mTOR信号，与肝脏局部转录-翻译反馈环路协同互作；右：进食与昼夜节律错位时，机体产生异常代谢调控因子，mTOR信号丧失节律性，与分子生物钟的交互通路紊乱。

（C）协同的信号通路维持代谢与内质网稳态（左）；昼夜节律错位会诱发代谢紊乱、内质网应激（右）。

本期《科学·进展》中萨斯拉布德团队的新研究（4）证实，雷帕霉素机制性靶蛋白（mTOR）信号通路是介导进食驱动肝脏昼夜节律的核心调控枢纽。值得注意的是，抑制mTOR仅会破坏部分节律性肝脏基因，而非完全消除肝脏所有昼夜节律。该部分依赖性特征与既往研究结论呼应：敲除肝细胞REV-ERBα/β仅选择性改变部分节律基因；敲除BMAL1后，部分转录、代谢节律消失，另一部分仍可维持（5,6）。综合上述结果，学界提出肝脏昼夜调控模块化模型：进食、营养感应信号、经典核心生物钟通路分别调控肝脏重叠但不完全相同的节律转录组。

肝脏并非仅被动预判进食行为，更是人体核心代谢中枢，负责营养物质的加工、储存与重新分配。因此当光照周期与进食-空腹周期发生冲突时，肝脏会优先顺应代谢需求，而非遵循日光节律。这一机制可解释现代人群的代谢问题：轮班、时差、夜宵、三餐不规律都会让肝脏在非预期时段接收营养信号，造成中枢生物钟与外周肝脏生物钟同步信号相互矛盾，进而诱发脂肪肝、胰岛素抵抗等多种节律紊乱相关代谢疾病。多项研究佐证该时序失稳致病假说：若使受损中枢生物钟的周期与光照周期匹配（7），或同步受损中枢、外周生物钟周期（8），均可缓解代谢异常。

营养同步肝脏生物钟的分子机制是什么？

机体对营养的整体应答主要依靠胰岛分泌胰岛素启动。胰岛素信号通路会逐级激活蛋白激酶，最终活化mTOR；mTOR是细胞核心营养感应中枢，平衡能量摄入与大分子合成、细胞生长。mTOR活性也直接受氨基酸调控，小鼠肝脏中mTOR活性呈昼夜波动，与进食行为高度关联。萨斯拉布德等人的研究（4）证实，mTOR并非单纯反映进食状态的“记录仪”，节律性mTOR活性足以驱动肝脏大量昼夜基因表达，且该通路不可或缺。

实验一：证明mTOR通路的必要性

研究人员给仅夜间进食的小鼠注射雷帕霉素（mTOR特异性抑制剂），阻断mTOR信号。结果肝脏超半数节律基因的昼夜振荡完全消失，但核心生物钟基因几乎不受影响。

实验二：证明mTOR通路的充分性

采用无节律持续自由取食小鼠模型：小鼠全天不间断进食，体内营养供给平稳，肝脏转录节律消失、mTOR活性无昼夜起伏。在特定时间点单次注射短效强效mTOR抑制剂，人为制造mTOR活性骤降、动态重置，模拟自然空腹-进食循环。单次定时干预即可重启数百种代谢相关基因、代谢物的昼夜振荡，恢复幅度、相位与正常夜间进食小鼠接近。

借助上述实验工具，研究将肝脏节律基因划分为两类调控模块：

1.生物钟驱动基因：主要经SCN中枢、由光照调控；

2. mTOR驱动基因：节律高度依赖进食与mTOR通路；

其余基因受两条通路共同调控。

功能基因组学分析显示，生物钟驱动基因依赖REV-ERB、BMAL1等核心钟蛋白；mTOR调控转录本则由CREB1、E2F4、GABPA等代谢、应激响应转录因子调控，这类蛋白传统上不被视作生物钟调控分子。有趣的是，过量营养摄入会诱导代谢转录因子SREBP1、PPARα产生新昼夜节律，进而调控数百个独立于经典生物钟的基因；与此同时REV-ERB、BMAL仍维持经典钟基因的振荡（9,10）。

团队进一步探究mTOR调控肝脏昼夜基因表达带来的生理影响。mTOR是内质网（细胞蛋白加工折叠车间）核心调控分子。持续无节律进食会抹平mTOR昼夜波动（图1B），内质网关键分子伴侣表达下调（图1C），细胞极易发生蛋白毒性应激；正常情况下未折叠蛋白反应（UPR通路）可缓解该损伤。通过定时注射短效mTOR抑制剂恢复mTOR节律，可重启未折叠蛋白反应通路的时序表达，重塑肝脏细胞应激稳态。

mTOR作为独立营养节律调控中枢的发现丰富了代谢时间生物学理论，同时引出大量待探索问题。研究发现，敲除Tsc1阻断胰岛素下游mTOR通路、或敲除Raptor抑制氨基酸感应，均无法完全消除进食诱导的转录节律。这说明演化层面存在多重冗余代偿机制，肝脏进化出多套备用通路保障mTOR随进食产生节律波动。后续可探究是否存在其他上游信号调控mTOR昼夜节律，例如AMPK能量感应通路、PPARα脂质感应核受体；理清该交互网络能进一步揭示代谢调控昼夜节律的可塑性。此外，mTOR如何招募非经典转录因子介导昼夜振荡，分子机制仍有待解析。

研究同时观测到一个关键现象：短效mTOR抑制剂重置节律后，mTOR调控基因的表达峰值会出现5小时相位延迟，与经典生物钟驱动基因时序脱耦。该可塑性特征表明：生物钟驱动基因牢牢绑定光照同步的SCN主起搏器，而代谢mTOR驱动基因完全由进食时序灵活调控。由此衍生重要病理猜想：若经典通路（如清晨糖原分解峰值）与mTOR通路（蛋白合成、脂肪生成峰值）长期相位错位，单个肝细胞内部会出现“分子时序紊乱”，诱发细胞功能损伤，这或是轮班人群高发线粒体病变、脂肪性肝炎的核心诱因。利用短效mTOR抑制剂人为复刻空腹-进食循环的转录、代谢获益，也为代谢疾病开辟全新治疗思路。

更广层面，该研究完善生物钟与代谢的双向调控理论。现有大量文献证实各类代谢生理过程受生物钟昼夜节律支配；而本研究补充反向证据——代谢状态可直接改写节律基因表达。尽管mTOR通路发挥核心作用，多种代谢信号均参与生物钟调控。已知烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平可改变钟蛋白功能（11），昼夜代谢物还能通过组蛋白修饰调控核心钟基因、钟控基因的转录（12）。各类通路的交互机制十分复杂，是极具研究价值的方向，相关成果将为代谢疾病诊疗提供重要理论支撑。

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