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Nature重磅综述：mRNA正在进入2.0时代

已有 391 次阅读 2026-7-26 08:11 |系统分类:科研笔记

本文同步发表于公众号：凤凰涅槃之路

作者：刘玉娥 Lucia

新冠疫情让mRNA技术一战成名，但六年过去，一个现实却越来越明显：除了疫苗，真正实现商业化的治疗性mRNA药物依然寥寥无几。那么，问题到底出在哪里？下一阶段的发展方向又是什么？最近，Nature Reviews Drug Discovery发表综述《Towards mRNA therapeutics 2.0》，系统总结了过去十年mRNA治疗的发展现状，也勾勒出了未来最值得关注的技术路线。

一、mRNA 1.0留下的两个老问题

mRNA技术真正成熟的转折点是Karikó和Weissman发现，对mRNA做化学修饰可以避免激活天然免疫系统。这一发现被认为是mRNA 1.0的技术基石，其重要性堪比触屏技术之于初代iPhone。

但即便有了这项突破，非疫苗类mRNA疗法依然面临两个尚未彻底解决的老问题：

第一，递送依然主要局限在肝脏。第一代LNP之所以能高效递送到肝脏，本质上是因为它们被机体识别为脂蛋白，经由受体介导的内吞通路清除，加上肝脏血管本身存在窗孔结构，允许LNP被动穿越进入肝实质。这意味着心脏、肾脏、肺、肌肉等非肝脏靶器官的递送效率依然很低。

第二，即便是目前最先进的LNP-mRNA制剂，也无法完全避免重复给药时激活固有免疫信号，这种免疫反应会抑制mRNA翻译。对于需要长期反复给药的蛋白替代类疾病，这是一个结构性限制；但对于疫苗这种本来就需要免疫佐剂效应的场景，反而不是问题。

二、mRNA分子本身的优化：从人工经验到AI设计

综述系统总结了mRNA五大组成部分（5'帽子、5'非翻译区、编码区、3'非翻译区、poly(A)尾）各自的优化方向：

·5'帽子：新一代帽子结构的共转录成帽效率已经从早期的约70%提升到约95%，显著降低了mRNA过早降解的风险，Comirnaty、Spikevax等已上市疫苗均采用了新一代帽子技术。

·密码子优化：当前策略聚焦于尿嘧啶耗竭和GC含量最大化，以绕开RIG-I介导的免疫识别；配合N1-甲基假尿嘧啶等核苷修饰，蛋白表达量相比早期化学修饰方案可提升40倍以上，目前已是所有获批mRNA药物的标准配置。

·poly(A)尾：多聚poly(A)尾、poly(U)序列、茎环结构等设计可以提升mRNA稳定性和翻译效率。啮齿动物研究显示，多重poly(A)尾设计可将mRNA表达量提升最多20倍，蛋白产生时间可延长至14天。

·UTR设计：过去主要靠在天然序列基础上做变体筛选，如今生成式AI模型（如UTRGAN）已经可以从头设计5' UTR序列，实现真正意义上的定向优化。

除了分子本身，AI也开始成为mRNA优化的重要工具。综述专门用一个专栏总结了这一趋势：从密码子选择（BiLSTM-CRF模型、Absci的密码子预测模型），到整合编码序列与UTR的生成式模型GEMORNA，再到预测LNP转染效率的深度学习平台AGILE，AI工具已经开始承担mRNA疗法设计链条上越来越核心的角色。

三、六大临床应用方向：谁在跑通，谁在退场

1. 分泌蛋白疗法

VEGFA mRNA是第一个进入人体临床的非疫苗mRNA疗法，2016年开始临床开发。皮下注射在糖尿病患者中实现了剂量依赖性的蛋白表达和血管功能改善；但在心衰适应症上遇到了第一代LNP的心脏免疫原性问题。后来发现裸露的、化学修饰的VEGFA mRNA可以被心肌细胞直接摄取，由此催生了AZD8601项目。2018年启动的II期心衰临床虽因样本量过小（7例给药、4例安慰剂）未能证明统计学显著性，但25次以上的心内膜注射未出现安全性信号，为后续研发提供了概念验证。

IL-2在自身免疫疾病领域的探索则以失败告终。Moderna的mRNA-6231（编码Treg细胞特异性IL-2突变体并融合人血清白蛋白）在临床前猴模型中成功激活并扩增了Treg细胞，但基于I期临床数据，Moderna最终终止了该项目的开发。

2. mRNA编码抗体

BioNTech的BNT142（编码CLDN6×CD3双特异性抗体）在包括卵巢癌在内的实体瘤患者中显示出初步活性和可控的安全性；静脉输注后被肝细胞摄取生成工程抗体RiboMab02.1，血清峰值出现在给药后24至72小时。

Moderna的mRNA-1944（抗基孔肯雅热病毒单抗）I期临床显示所有受试者都产生了抗体，但由于在动物模型有效剂量的十分之一时人体就出现了高频率治疗相关不良事件，该项目未能进入II期。这也提示了从非人灵长类动物到人体转化过程中存在的种属差异挑战。

3. 酶替代疗法：mRNA在遗传代谢病领域的落地最快

这是目前mRNA疗法里进展最实质的方向之一：

·丙酸血症：Moderna的mRNA-3927同时编码PCC酶的α和β亚基，中期分析显示8名此前有代谢失代偿事件的患者，风险降低了70%。

·甲基丙二酸血症：第二代产品mRNA-3705通过优化线粒体靶向序列和降低抗原呈递细胞表达，在动物模型中实现了比第一代更持久的代谢物水平下降，两项临床试验正在进行中。

·糖原贮积病Ia型：Moderna的mRNA-3745虽在临床前显示可耐受5次重复给药、免疫原性低，但已于2025年11月因公司管线优先级调整而终止开发，这也侧面反映出mRNA酶替代疗法在慢性病场景下面临的给药频率经济性问题。

·鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症：Translate Bio的早期项目MRT5201因LNP相关的安全性和药代动力学问题于2019年终止，行业普遍将其归因于彼时LNP设计不够成熟；Arcturus的ARCT-810已完成I期并进入II期。

4. 个性化肿瘤新抗原疫苗

这是当前商业化预期最高的方向。Moderna与默沙东合作的intismeran autogene（mRNA-4157）联合帕博利珠单抗用于高危黑色素瘤术后辅助治疗，2026年1月公布的5年随访数据显示复发风险降低49%，III期临床及其他瘤种的探索仍在进行。

但黑色素瘤本身是新抗原负荷较高的肿瘤类型，能否复制到低突变负荷肿瘤仍是未知数。BioNTech/Genentech针对胰腺癌的autogene cevumeran给出了部分答案：在16例可评估安全性的患者中，联合手术、阿替利珠单抗和化疗后，应答患者（8例）在3年随访时复发风险显著低于非应答患者，部分患者的肿瘤特异性T细胞可持续长达4年。这为低突变负荷、免疫原性差的实体瘤提供了个体化mRNA疫苗有效性的初步证据。

5. 基因组编辑：一次给药，一次性获益

由于基因编辑类疗法追求“一次给药、长期获益”，mRNA蛋白表达的瞬时性在这里反而成了优势而非劣势。

Intellia/Regeneron的NTLA-2001是首个进入临床的基因编辑mRNA疗法，通过LNP递送Cas9 mRNA和sgRNA靶向TTR基因，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性；高剂量组给药4周后血清TTR蛋白平均下降87%，目前已进入III期。

碱基编辑方向进展同样密集：Verve Therapeutics（现为礼来子公司）的VERVE-102靶向PCSK9基因插入终止密码子，用于家族性高胆固醇血症；此前的VERVE-101因一例患者出现肝酶升高和血小板减少而被临床搁置，团队随后转向采用GalNAc修饰LNP的新一代产品。今年早些时候，团队还完成了全球首例N-of-1 CRISPR碱基编辑疗法：为一名患有氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症（一种致死率高达50%的尿素循环病）的新生儿，从出生时全基因组测序确定突变位点，到设计碱基编辑策略、获得FDA批准用药，整个过程仅用了6个月。

6. 免疫细胞重编程：体内CAR-T的想象空间

Cartesian Therapeutics的Descartes-08是最成熟的mRNA CAR-T产品，通过体外转染BCMA靶向CAR mRNA到T细胞，用于治疗重症肌无力，已完成的IIb期临床显示12个月随访期内应答持久、安全性良好，III期AURORA试验已启动。

更值得关注的是体内CAR-T的临床前进展：通过将CAR mRNA封装进靶向特定T细胞亚型的LNP，直接在体内完成T细胞重编程，无需体外分离、慢病毒转染和扩增，理论上可大幅降低CAR-T疗法的成本和复杂度。宾夕法尼亚大学团队与Capstan Therapeutics合作的抗CD19 CAR mRNA-LNP在小鼠和非人灵长类中实现了快速的体内CD8+T细胞工程化和肿瘤控制，这类数据也让体内CAR-T成为mRNA与细胞治疗融合最受关注的交叉方向之一。

如果说CAR-T 1.0需要把T细胞带出人体，那么mRNA希望把整个CAR-T制造过程搬回人体。

四、写在最后：mRNA 2.0+还差什么

综述提出了几个尚待验证的方向性问题：mRNA技术能否像重塑疫苗领域一样，重塑基因治疗领域，为此前难以攻克的超罕见病提供新方案？mRNA体内重编程免疫细胞的能力，能否让CAR-T疗法的成功从血液肿瘤延伸到实体瘤和自身免疫疾病？mRNA疗法能否真正触达心脏和肾脏这类常见病负担极重的器官？

回顾过去十年，mRNA最大的突破并不是序列优化，而是递送技术让它第一次真正成为药物。展望未来，下一个十年决定行业天花板的，很可能也不是mRNA本身，而是谁能把它精准送到真正需要的细胞。正如作者引用iPhone的例子一样，真正改变世界的未必是硬件，而是建立在硬件之上的生态系统。对于mRNA而言，下一代递送平台，很可能就是那个决定2.0时代最终赢家的"App Store"。

凤凰观察

过去几年，很多人把mRNA理解为一种新的药物形式；但Nature这篇综述传递出的信息更重要: mRNA正在从一种产品，演变成一个平台。如果说mRNA 1.0回答的是"RNA能不能成为药物"，那么2.0真正要回答的问题则是："RNA能否成为治疗平台。"未来十年，决定行业竞争格局的，可能不再是谁拥有mRNA技术，而是谁率先解决递送、组织靶向和长期表达这些最后的工程化难题。