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罗氏终止两项亨廷顿病项目：十年投入落空，ASO路线再遭重击
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如果说阿尔茨海默病是神经退行性疾病领域最大的商业战场，那么亨廷顿病则一直是最具科学挑战性的试验场。
过去十余年，降低致病蛋白表达被认为是最有希望改变疾病进程的治疗策略之一。罗氏与Ionis合作开发的tominersen，曾被视为这一领域最重要的希望之一。然而就在昨天，罗氏宣布同时终止两项亨廷顿病项目，其中既包括已经投入近十年的明星资产tominersen，也包括更精准的新一代等位基因选择性疗法RG6496。
更值得关注的是，两款药物失败的原因并不相同：一个败于临床疗效，一个止步于长期给药可行性。这不仅再次给ASO赛道蒙上阴影，也让整个行业不得不重新思考一个问题：
降低HTT蛋白表达，真的足以改变亨廷顿病的自然病程吗？
一、背景：亨廷顿病与基因沉默疗法的十年长跑
亨廷顿病（Huntington's disease，HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，致病基因为HTT，其CAG三核苷酸重复序列异常扩增，导致突变huntingtin蛋白在脑内逐渐积累，损伤神经功能。患者会出现运动、认知和精神症状的渐进性恶化，目前尚无能够改变疾病进程的疗法获批，现有药物只能控制舞蹈样运动等症状表现。
基因沉默是过去十余年HD药物开发的主线思路之一：通过反义寡核苷酸（ASO）技术降低突变huntingtin蛋白的表达水平，从源头延缓疾病进展。这条路线上最具代表性的资产是tominersen，由Ionis Pharmaceuticals研发，罗氏于2017年行使选择权引进后接手全球开发。该药物通过全面降低所有huntingtin蛋白的表达（不区分正常拷贝与突变拷贝）来实现治疗目的。
2021年3月，tominersen首次遭遇重大挫折：3期GENERATION HD1试验因预设的获益风险评估结果不理想而提前终止给药。Roche当时并未放弃该资产，而是将其降级重启为2期GENERATION HD2试验，2023年初正式启动，聚焦更早期的HD患者，并将给药方案精简为单一的100毫克高剂量组对比安慰剂。
二、事实：两项目同日终止，原因各不相同
2026年7月10日，Roche通过一封致亨廷顿病患者社区的公开信，宣布同时终止两项独立的临床开发项目。
第一项是GENERATION HD2（tominersen）。信中Roche患者伙伴关系负责人Mai-Lise Nguyen表示，试验数据显示tominersen未能达成关键疗效目标，包括复合性亨廷顿病评分量表和总体功能能力等衡量疾病进展的核心临床指标。
第二项是POINT-HD（RG6496），一项首次人体试验，药物设计初衷是仅针对携带特定SNP位点的患者，选择性降低突变拷贝的huntingtin表达，理论上比tominersen的全面降低策略更精准、副作用更小。该项目终止并非因为临床数据不理想，而是源于一项平行开展的动物实验，结果显示该药物不适合长期给药方案，无法支撑后续临床开发所需的给药频率和周期。
Roche强调，两起终止事件性质不同，属于巧合同时发生的数据驱动决策，均非出于安全性考虑，试验参与者未发生相关安全问题。后续安排方面，公司表示将全力协助在研患者完成治疗过渡，并承诺在完成进一步数据分析后向社区公开更完整的试验结果。
值得注意的是，Roche同一天确认旗下另一项HD资产不受影响：RG6662，一款2019年从Spark Therapeutics收购获得的基因治疗产品，目前处于1/2期临床试验（NCT06826612），公司明确表示将按原计划继续推进。
三、行业影响：Ionis再遭重创，uniQure加速领跑
对Ionis Pharmaceuticals而言，这是短时间内第二次重大挫折。tominersen和RG6496均通过与Roche的合作关系开发，两者同日终止之前不久，Ionis与阿斯利康合作、用于治疗转甲状腺素蛋白介导心肌淀粉样变性（ATTR-CM）的Wainua（eplontersen），刚刚公布3期试验未达主要终点的消息。两起事件叠加，反映出Ionis当前主力反义寡核苷酸管线正面临密集的临床验证压力。
对HD治疗格局而言，最大受益方是荷兰基因治疗公司uniQure。其基因治疗候选药物AMT-130此前已经历FDA态度的重大转折，公司计划于2026年第三季度提交生物制品许可申请（BLA）。若获批，AMT-130将成为首个获批的HD疾病修饰疗法，具有里程碑意义。相比之下，Roche折戟后仅剩RG6662这一基因治疗管线维持在研，且开发阶段落后于uniQure。
从技术路线角度看，此次终止事件同时打击了全长huntingtin降低和等位基因选择性降低两条ASO路径，说明单纯降低蛋白表达水平这一机制假说在转化为临床获益上仍存在系统性挑战，无论是广谱降低（tominersen）还是精准降低（RG6496）都未能跑通。这可能促使行业资金和研发资源进一步向基因治疗、基因编辑等更上游的干预方式倾斜，而不是单纯依赖RNA层面的表达调控。
凤凰涅槃医药观察
Roche两项HD项目的终止再次说明，创新药研发的挑战远不止于验证一个科学假说。tominersen败于临床疗效，而RG6496则止步于长期给药可行性，两者分别代表了药物开发过程中不同层面的风险。
无论是疗效、安全性，还是给药方案、患者依从性和长期开发可行性，都可能成为决定项目命运的关键因素。对于整个行业而言，越早识别这些风险，越有助于提高研发效率，也能避免在后期投入大量资源后才发现根本性障碍。
作者：刘玉娥，Lucia，哈佛医学院/波士顿儿童医院博士后，工商管理博士（DBA）、基础医学博士（Ph.D.），NAPPA秘书长，科研与商业双背景，长期关注生物医药投资逻辑、创新药产业趋势与跨境BD机会，致力于推动科学价值向产业与资本转化。公众号"凤凰涅槃之路"创始人。目前正积极寻求美国生命科学领域风险投资（VC）与医药管线授权（Licensing）方向的全职机会，欢迎相关业内交流。
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