大家都知道，胰腺癌素有“癌王”之称。得了这种癌，可选治疗手段极少，且效果有限。几十年来，各种实验性药物在临床试验中接连失败，许多科学家一度认为，这块硬骨头几乎无法攻克。

然而，转机来得比想象中更快。一款名为达拉索拉西布（daraxonrasib，研发代号 RMC-6236）的新药即将获得监管部门批准，它是全球首款能显著延长胰腺癌患者生存期的药物。更重要的是，它对大量肺癌和结肠癌同样有效——这三种癌症正是癌症死亡人数的前三名。

有科学家评价称，这是自15年前免疫疗法问世以来，癌症治疗领域最重大的突破之一。

这款药的诞生，历经数十年坎坷。它推翻了许多长期被视为真理的“教条”，是公立科研机构与私人企业合力结出的果实：大学和研究所奠定基础研究，药企则将其转化为临床可用的药物。

北卡罗来纳大学研究员 Adrienne Cox 说：“每一次进步，都让我们发现以前大家深信不疑的假设，其实是错的。”

KRAS：一颗“滑溜溜的圆球”

科学家早已锁定罪魁祸首——RAS 基因家族（其中 KRAS 是最主要的成员）。在几乎所有胰腺癌以及许多肺癌、结肠癌中，RAS 基因都会发生突变（最常见的是 KRAS G12D、G12V、G12R 等），持续驱动肿瘤生长。但 RAS 蛋白表面极其光滑，有人形容它好像一颗涂满油脂的圆球，几乎找不到能让传统药物稳定结合的“口袋”（凹陷结构），因此长期被认为“不可成药”基因突变。

daraxonrasib 的核心作用机理

达拉索拉西布是一种口服小分子药物，它采用创新的“分子胶水”（molecular glue）策略，也称为三元复合物（tri-complex）机制：

1. 药物首先与细胞内常见的伴侣蛋白亲环蛋白 A（Cyclophilin A）结合；

2. 改变自身结构，制造出新的大面积“粘合面”；

3. 再包裹并锁定处于活性状态（ON状态）的 RAS 蛋白，形成稳定的三元复合物，从而切断肿瘤生长的关键信号。

与传统 KRAS G12C 抑制剂（如 sotorasib、adagrasib）不同，达拉索拉西布具有多选择性（Pan-RAS），能同时针对多种 KRAS 突变（G12D、G12V、G12R 等）以及其他 RAS 家族成员。这一广谱特性，使它特别适合胰腺癌患者 KRAS 突变类型高度多样的特点。

如何一步步攻克“不可能”

上世纪80年代初，麻省理工学院和哈佛大学的科学家发现 RAS 基因家族突变可导致癌症，其中 KRAS 最为关键。

早期药企曾投入巨资研发，却纷纷失败。加州大学旧金山分校的 Kevan Shokat 不服输。他花费五年时间筛选了500多种分子，终于在 KRAS 蛋白表面找到一处微小凹陷，2013年发表的这一发现重燃了整个领域的希望。后来他还加入 Revolution Medicines （革新医药）担任学术联合创始人。

几乎同一时期，哈佛大学的 Greg Verdine 提出“分子胶水”概念。他创办的公司开发出让药物先与亲环蛋白结合、再包裹 KRAS 的技术。2018年，Revolution Medicines收购了相关技术，并在此基础上持续优化，最终开发出达拉索拉西布。

公司首席执行官 Mark Goldsmith 回忆，早期他们曾非常担心同时抑制正常细胞和癌细胞的 KRAS 会产生严重毒性，但动物实验和后续临床试验都显示，肿瘤显著缩小，而副作用处于可控范围。

从“赌一把”到真正希望

达拉索拉西布已被美国FDA纳入优先审查，有望在2026年内正式获批。在此之前，Revolution Medicines 已获准为部分晚期、无其他治疗选择的患者提供早期使用。

这款口服药每天需服用三次，虽不能彻底治愈，且部分患者会产生耐药，但它仍是重大突破。晚期胰腺癌患者此前主要依赖效果有限且毒性较大的化疗。

胰腺位于腹部深处，负责调节血糖和消化。癌细胞一旦转移，五年生存率仅约3%，美国每年有超过5万人死于此病。

在关键的III期临床试验（RASolute 302）中，研究对象是已接受过化疗的转移性胰腺癌患者。结果显示：使用达拉索拉西布的患者中位生存期超过13个月，而继续化疗的患者中位生存期不到7个月。该试验纳入了多种 RAS 突变患者，充分验证了其广谱优势。

这项结果将在本月于芝加哥举行的国际癌症大会上正式公布。

约翰·霍普金斯大学胰腺癌专家 Elizabeth Jaffee 博士表示：“这就像打破四分钟一英里的纪录——它不是终点，而是新时代的开始。”

真实患者：重获生活希望

67岁的 Rhea Caras 是加州一名退休律师。2023年秋，她被诊断为转移性胰腺癌，医生当时判断她只剩几个月时间。在尝试过痛苦的化疗后，她加入了达拉索拉西布的临床试验。

如今两年多过去，她的肿瘤明显缩小。虽然仍需面对疲劳、恶心、消化问题、皮疹等副作用，但她已能计划下个月与家人前往夏威夷旅行。

“我几乎可以肯定，如果没有这款药，我活不到现在，”她说，“我现在的生活比预想的要好得多。我甚至开始觉得，自己可能死于其他普通疾病，而不是胰腺癌。”

结语

从抗胰腺癌药物的研发，到如今初见曙光，已经历了40多年的漫长时光。即使达拉索拉西布展现出令人鼓舞的疗效，距离彻底根治中晚期和转移性胰腺癌的最终目标，仍有很长的路要走。

这也提醒我们，在真实世界中，一个有效抗癌药物的诞生是一个极其艰难且漫长的过程。事实上，十之八九的原研药物都会在III期临床试验之前被淘汰掉，这与网络上那些夸张的营销语言完全是两码事。

我们希望，在当代AI技术迅猛发展的助力下，未来能有更多创新性、有效的抗癌药物加速涌现，为患者带来更多真实希望。