FDA批准第100款小分子激酶抑制剂：从格列卫到百花齐放的25年

2025 年 11 月，美国 FDA 批准了第 100 个小分子激酶抑制剂。这一数字不仅代表了一个里程碑，也象征着一个持续 20 多年的药物研发浪潮——从最初的质疑，到现在成为抗癌药物最重要的药物类别之一。过去 24 年，激酶抑制剂的故事，就是现代精准医学崛起的故事。

一、          从“没人相信”到“彻底改变癌症治疗”：格列卫的诞生

20世纪 80 年代末，Brian Druker 提出了一个当时“非常大胆”的想法：如果找到一种能够抑制 BCR–ABL 激酶的小分子，或许可以让慢性髓系白血病（CML）停下来。然而，当时几乎没有人相信：（1）药化学家觉得“激酶是烂靶点”：人体里 500 多种激酶都要结合 ATP，它们的口袋结构太像了，很难做出足够特异的药物。（2）肿瘤科医生认为“单药不可能治癌症”。（3）制药公司担心市场太小：彼时美国每年只有 5000 例 CML 患者。但 Druker 遇到了关键伙伴 Nick Lydon。Lydon 当时正在做 STI571（后来的格列卫），在筛选中发现它不仅抑制 PDGFR，也抑制 ABL。两人合作，在 1996 年首次证实 STI571 可以清除 BCR–ABL 阳性的细胞。1998 年，他们终于拿到人体试验绿灯。随后发生的事情被写进了肿瘤学史：进入临床 6 个月，反应率接近 100%。

2001 年 4 月，54 名患者中 53 名达成完全血液学缓解（98%），FDA 随即批准。格列卫登上《时代周刊》封面，被称为：“抗癌战争的新弹药。”格列卫不仅成为“神药”，更重要的是，它让整个行业第一次相信——精准靶向药可以改变癌症治疗。

二、25 年、100 款药：激酶抑制剂的“高歌猛进”

截至 2025 年 9 月，随着诺华 BTK 抑制剂 remibrutinib（Rhapsido）获批，FDA 小分子激酶抑制剂正式突破 100 款。

【图 1 | FDA 激酶抑制剂按年份与适应症分布】

根据 Blue Ridge 医学研究所的数据，这些药物主要集中在癌症，但近年来也逐渐扩展到免疫、炎症等疾病。Philip Cohen 曾在 2002 年预言：“激酶将成为 21 世纪最重要的药物靶点。”如今看来，他的判断完全成真。

三、并不是每一个激酶抑制剂都能成为“格列卫”

尽管格列卫的成功点燃了研发热情，但“照着做”并不简单。

EGFR 抑制剂的早期失败与反思

EGFR 因在大量实体瘤中过表达，被视为“天然靶点”。2003 年，阿斯利康的 gefitinib（易瑞沙）获批用于肺癌，但结果令人失望：

• 肿瘤缩小率只有 10%

• 与化疗联用也没有获益

• 2005 年 FDA      限制使用，后来被撤药

直到 2004 年，研究者才发现真正关键的是：只有携带 EGFR 激活突变的患者才对药物敏感。这成为精准医学的重要转折点。随后，第三代 EGFR-TKI osimertinib（泰瑞沙）横空出世，专门抑制耐药突变 T790M，生存期大幅延长：

• 总生存期：38.6      vs 31.8 个月

• 术后辅助治疗      5 年生存率：85%      vs 73%

泰瑞沙也成为 2024 年全球销量最高的激酶抑制剂。

四、ALK 体系：从失败到突破的“长跑运动”

ALK 重排仅约占 NSCLC 的 5–7%，但却成为靶向治疗的重要里程碑。Pfizer 原本将 crizotinib（赛可瑞）开发为 MET 抑制剂，后来发现它也能抑制 ALK，于是果断转向。 2011 年赛可瑞获得加速审批。但首代药物耐药快、不能进脑。后来出现的三代 ALK-TKI（如 lorlatinib，劳拉替尼）将 PFS 提高到：超过 5 年（显著优于赛可瑞的 9 个月）这是精准医疗的又一个成功故事。

五、激酶“失败案例”：为什么 IGF1R 药物统统折戟？

IGF1R 过表达被认为是关键致癌机制，因此 2000–2021 年间：

• 16 个药物进入临床

• 183 个临床试验

• 超过      12,000 名受试者

• 花费 16      亿美元

最终全部失败。核心教训是：仅仅因为靶点“过表达”并不代表它是驱动因素。正如资深研究者所说：“是生物学决定一切，不是表达量。”

六、组合疗法成为主流：单药奇迹其实是“例外”

格列卫的成功让行业一度相信：“找到正确靶点 → 一个药搞定癌症。” 但事实是：

• BRAF 抑制剂单用会快速耐药

• 只有与      MEK 抑制剂联用才能带来更持久疗效

• CDK4/6      抑制剂在乳腺癌中必须与内分泌治疗联用

组合已成为绝大多数激酶抑制剂的最佳方式。

七、          激酶药物的争议：有效性、监管与高昂费用

随着加速审批制度的普及，越来越多激酶抑制剂凭借“替代终点”（如缓解率、PFS）上市，但未必都能提供长期生存获益。例如：PI3K 抑制剂 umbralisib 在确认性试验中 反而增加死亡风险，被撤市。德国公共卫生评估发现：50% 的激酶药物无额外临床获益，只有 19% 具有“显著获益。价格也水涨船高：

• 2001 年格列卫上市价格：$2,200/月

• 2023 年美国激酶药物平均价格：$17,900/月

• 最贵的      futibatinib（FGFR2      抑制剂）：$44,000/月

这引发了越来越多的政策和伦理讨论。

八、下一代机遇在哪里？

尽管激酶抑制剂已经 100 款，但并未“挖完”：

• 仍有大量激酶功能未被充分理解

• 新型突变、耐药机制不断出现

• 激酶抑制剂正在扩展至自身免疫、纤维化等新领域

• 新技术（如共价抑制、分子胶、AI      药物设计）正在重新塑造靶点空间

正如 Philip Cohen 所说：“激酶并未被玩坏，它只是进入了新的阶段。”

结语：从格列卫到百款靶向药，精准医学仍在继续加速

从 1980 年代没人相信激酶是好靶点，到 2025 年 FDA 批准第 100 款激酶抑制剂，这 25 年是药物研发史上最精彩的篇章之一。格列卫打开了精准医学的大门，EGFR、ALK、BRAF、CDK4/6 等靶点让行业不断进化。但与此同时，“失败”“高价”“过度审批”等问题也需要严肃面对。百款药只是开始。未来十年，激酶抑制剂仍将是药物研发最重要的战场之一。

 本文英文原文发表于：https://www.nature.com/articles/d41573-025-00188-7

中文解读发表于我的公众号“凤凰涅槃之路”  

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