公众号：凤凰涅槃之路

在生物医药的江湖里，约 70% 的药物靶点曾被宣判为“不可成药（Undruggable）”。它们要么缺乏小分子可以嵌入的深口袋，要么深藏于细胞内，大分子单抗由于分子量过大无法穿透细胞膜，只能“隔窗观火”。然而，2026 年 2 月 18 日，诺华（Novartis）投下了一枚重磅炸弹：支付 1 亿美元首付，以总额超 17 亿美元的 Deal，联手加州初创公司 Unnatural Products（UNP）。这不仅是诺华在心血管领域的战略重注，更标志着“AI + 宏环肽（Macrocycle）”正式从实验室走向大药企攻克慢性病的核心战场。

心血管疾病（CVD）虽是全球第一大死因，但研发却陷入了瓶颈：传统靶点已被榨干。

 诺华的焦虑： 诺华正面临历史上规模最大的专利到期潮（Patent Cliff），其心血管支柱药物 Entresto（沙库巴曲缬沙坦）正受到仿制药的猛烈冲击。诺华急需在核心领地补位。

为何是宏环肽？ 宏环肽被誉为“金发姑娘（Goldilocks）”分子——尺寸恰到好处。它比小分子大，能像抗体一样精准阻断蛋白质与蛋白质的相互作用（PPI）；它又比抗体小，理论上可以穿透细胞膜实现口服。在诺华看来，这是将“大分子药效”装进“小分子药片”里的终极方案。

UNP 公司能连续收割默克（Merck）、argenx 和诺华的订单，凭的是它解决了宏环肽领域两个困扰行业数十年的“魔咒”：细胞通透性和代谢稳定性。

1. AI 驱动的“发现引擎”： UNP 并非在盲目筛选，其机器学习平台专门预测分子的“被动渗透力”。这种算法能通过模拟，将合成的宏环肽打造成类似自然界中进化的天然产物（如环孢素）。

2. 迭代闭环： 不同于纯数字模拟，UNP 实现了“设计-合成-生物学筛选”的极速闭环。他们能批量制造具有抗体级特异性的分子，且支持口服和注射两种给药模式，这让诺华这种追求“给药便利性”的巨头无法拒绝。

03成交逻辑复盘：从“集邮”背书到 17 亿美元的溢价

这单 Deal 的成交路径展示了顶级 Biotech 的“段位”：

· 战略背书的“滚雪球”效应： 2024 年联手默克（2.2 亿美元），2025 年联手 argenx（15 亿美元），每一笔交易都在为平台估值“充值”。到诺华入场时，这套技术已经过多次行业验证，风险被大幅对冲。

·  阶梯式付费的学问： 1 亿美元的首付款保证了 UNP 的早期流动性，而 17 亿美元的后续里程碑则将风险留在了临床阶段。诺华全面负责 IND 申报及后续商业化，展现了“大厂”在临床开发和市场渗透上的绝对掌控力。

这桩交易为中国生物医药的“涅槃”提供了三点冷思考：

1.  战略重心的位移：当“好靶点”撞上“递送墙”：

诺华的重注揭示了一个行业共识：发现靶点已不足以建立护城河，真正的僵局在于“够不着靶点”。心血管赛道沉寂多年，核心痛点并非缺乏靶点，而是许多关键蛋白隐藏在细胞内，传统药物因分子量或通透性问题难以触达。

诺华联手 UNP 的核心逻辑，是利用“新模态（Modality）”对高价值靶点进行二次开发。宏环肽本质上是为那些被束之高阁的“顶级靶点”定制了一套精准的“交付系统”。这种能力不仅能将“不可成药”转化为“绝对增量”，更让药企在后专利时代，通过掌控“硬核靶点+先进模态”的组合，重新定义了赛道的统治力。

2.  BD 逻辑：买的是“时间”和“确定性”： 

诺华在全球发现化学负责人 Muneto Mogi 提到，这种技术开启了“前所未有的药理学通用性”。大药企买的不再是单支药物，而是一整套能持续产生药物的设计蓝图。

3.  AI 的地位：从“花哨噱头”到“显微镜式工具”：

未来的药企将不再自称“AI 药企”，因为不具备 AI 辅助设计能力的药企将被淘汰。AI 在大环肽这种拥有海量化学空间（Chemical Space）的领域，其加速效应是传统实验无法比拟的。

诺华与 UNP 的联姻，本质上是一场关于“未来十年药物形态”的提前站位。宏环肽正成为继 ADC、多抗之后，又一个让全球制药巨头不惜重金抢滩的高地。 在寒冬中，真正具有底层逻辑突破的“小而美”平台，依然是跨国药企购物车里的最爱。对中国 Biotech 来说，与其在拥挤的赛道死磕临床，不如回过头来，在底层化学和工程学上寻找那块“不可成药”的破壁石。

Unnatural Products（UNP）是一家成立于2017 年的美国生物技术公司，总部位于加州（Santa Cruz, CA），未上市。UNP 专注于构建人工智能驱动的宏环肽药物发现平台，通过机器学习辅助设计、并行化学合成和高通量筛选相结合，加速生成兼具细胞渗透性与高靶向性的候选药物，旨在突破传统小分子和大分子难以覆盖的“不可成药”靶点。公司技术平台在心血管、肿瘤等高未满足需求领域显示出竞争力，并已与多家跨国制药企业建立合作关系，成为AI赋能大环肽发现领域的重要创新型平台企业。