大自然的秘密武器：花肽有望对抗致命的脑癌

诸平

Fig. 1 Researchers in Wyoming have discovered that cyclotides from violets, particularly kalata B1, can boost the potency of TMZ chemotherapy in treating glioblastoma, offering potential for improved treatment options. Synthetic versions of kalata B1 are now being produced for further testing.

Fig. 2 Wyoming violets. Credit: Dr. Paul Alan Cox, Brain Chemistry Labs

Fig. 3 Violet researcher Dr. Samantha Gerlach at Brain Chemistry Labs. Credit: Dr. Paul Alan Cox, Brain Chemistry Labs

据美国怀俄明州杰克逊的民族医学研究所脑化学实验室（Brain Chemistry Labs, The Institute for EthnoMedicine, Jackson, WY, USA）2024年10月18日提供的消息，大自然的秘密武器：花肽有望对抗致命的脑癌（Nature’s Secret Weapon: Flower Peptides Show Promise in Fighting Deadly Brain Cancer）。

美国怀俄明州（Wyoming简称WY）的研究人员发现，紫罗兰（violets）中的环肽类（cyclotides），特别是卡拉塔B1（kalata B1），可以提高替莫唑胺（Temozolomide简称TMZ）化疗治疗胶质母细胞瘤（glioblastoma）的效力，为改进治疗方案提供了选项。目前正在生产卡拉塔B1的合成物，以供进一步测试。

紫罗兰环肽类（Violets’ cyclotides）可以通过提高化疗效果来彻底改变胶质母细胞瘤的治疗，现在正在进行小鼠模型测试。

环肽(cyclotides)的发现可以追溯到1973年，当时在非洲土著居民使用的民族植物茶中发现了一种活性肽，负责增加子宫收缩和加速分娩。刚果民主共和国卢卢亚部落（Lulua Tribe in the Democratic Republic of the Congo）的传统治疗师将一种他们称之为卡拉塔-卡拉塔{ Kalata-Kalata (Oldenlandia affinis (R & S) DC, Rubiaceae)}的植物的气生组织煮熟,并摄入茶以促进分娩^[1]。从这种植物提取物中鉴定出的一种活性化合物是Kalata B1，即原型环肽（prototypic cyclotide）。环肽类物质根据结构和功能的不同可分为三个亚族，包括手镯环链（bracelet）、莫比乌斯环（Möbius）和胰蛋白酶抑制剂（trypsin inhibitors）^[2]。圆形变体可以在5种植物科中发现，在紫罗兰（堇菜科）{violets (Violaceae)}中很常见，而在茜草科（Rubiaceae）的属中也偶有发现。在植物中，环肽类有助于宿主防御，并被发现具有杀虫、抗菌和抗真菌的特性^[3,4,5,6]。环肽类具有耐热性、化学性和酶降解性，这使其成为治疗研究的有希望的候选者^[7,8] 。

胶质母细胞瘤是已知的最致命的脑部疾病之一。超过45%的脑癌是神经胶质瘤。只有一半的胶质母细胞瘤患者对美国食品药品管理局（FDA）批准的化疗药物替莫唑胺（TMZ）有反应。即使对这些病人来说，癌细胞也会迅速进化出耐药性。大多数患者在确诊后12~16个月内死亡，很少有人能活过5年。

然而，患者的一线希望正在从一个意想不到的地方出现：美国怀俄明州的杰克逊霍尔（Jackson Hole, Wyoming），非营利脑化学实验室的科学家们一直在研究紫罗兰中发现的分子。

环肽类：大自然的抗癌斗士（Cyclotides: Nature’s Cancer Fighters）

紫罗兰产生一套令人眼花缭乱的小环状肽类物质，称为环肽类（cyclotides）。萨曼莎·格拉赫（Samantha L. Gerlach, Fig. 3）博士说，它们的形状大致“像软盘(like floppy frisbees) ”。“它们在试管中被发现对某些类型的人类癌细胞有活性。”

保持环肽类形状的二硫交联可以帮助它们在癌细胞的膜上形成孔。在紫罗兰内部，环肽类保护植物免受昆虫、食草动物、真菌感染和病毒的侵害。环肽类最初是从一种草药茶中发现的，这种草药茶是非洲土著人用来缓解分娩过程的。这种茶是用一种叫做kalata-kalata的植物制成的，科学家们称之为耳草属亲近种（Oldenlandia affinis）。

环肽卡拉塔BI的突破(Breakthrough with Cyclotide Kalata B1)

2024年9月28日在《生物医学》(Biomedicines)杂志网站在线上发表了一项新研究——Samantha L. Gerlach, James S. Metcalf, Rachael A. Dunlop, Sandra Anne Banack, Cheenou Her, Viswanathan V. Krishnan, Ulf Göransson, Sunithi Gunasekera, Blazej Slazak, Paul Alan Cox. Kalata B1 Enhances Temozolomide Toxicity to Glioblastoma Cells. Biomedicines, 2024, 12(10): 2216. DOI: 10.3390/biomedicines12102216. Published: 28 September 2024. https://doi.org/10.3390/biomedicines12102216

参与此项研究的除了来自美国怀俄明州杰克逊的民族医学研究所脑化学实验室的研究人员之外，还有来自美国美国新奥尔良的迪拉德大学（Dillard University, New Orleans, LA, USA）、美国俄亥俄州的博林格林州立大学（Bowling Green State University, Bowling Green, OH, USA）、美国加州大学圣迭戈分校（University of California, San Diego, CA, USA）、美国加州州立大学（California State University, Fresno, CA, USA）、美国加州大学戴维斯分校医学院（University of California Davis School of Medicine, Davis, CA, USA）；瑞典乌普萨拉大学（Uppsala University, Box 574, 751 23 Uppsala, Sweden）以及波兰科学院莎菲尔植物研究所（W. Szafer Institute of Botany, Polish Academy of Sciences, 46 Lubicz, 31-512 Cracow, Poland）的研究人员。

在此文中，由杰克逊·霍尔（Jackson Hole）科学家领导的一个国际研究小组宣布，环肽卡拉塔B1（cyclotide kalata B1）可以增强化疗药物TMZ的活性，将杀死胶质母细胞瘤细胞所需的量减少十倍以上。资深作者萨曼莎·格拉赫博士和她的同事证明，合成的卡拉塔B1具有与天然分子相同的功效。

萨曼莎·格拉赫说：“虽然卡拉塔B1通常存在于紫罗兰物种中，但从植物材料中提取只能产生极少量。我们日以继夜地工作了几个月，获得的量依然不足以用于临床研究。”

合成生产及未来研究（Synthetic Production and Future Research）

通过与美国加州的常山药业（CSBio in California）的合作，科学家们能够获得大量的合成产物，足以在胶质母细胞瘤小鼠模型中进行测试。合成的卡拉塔B1的结构和功效在所有方面都与天然分子相当。

美国弗雷斯诺的加州州立大学的克里什·克里斯南博士（Dr. Krish Krishnan at California State University, Fresno），使用核磁共振（NMR）光谱来确认合成分子的形状和折叠。

大脑化学实验室的蕾切尔·邓洛普博士（Dr. Rachael Dunlop at the Brain Chemistry Labs）说：“我们的细胞数据表明，我们现在可以在小鼠模型中使用合成的卡拉塔B1。”下一步的老鼠试验将在奥地利维也纳（Vienna, Austria）进行。

虽然脑化学实验室主任保罗·艾伦·考克斯博士（Brain Chemistry Labs Director Dr. Paul Alan Cox）认为，合成卡拉塔B1的出现可能是向前迈出的一大步，但他对夸大其对患者的重要性持谨慎态度。“我们离临床试验还有很长的路要走，但现在确定进一步测试是否安全的方法已经很明确了。”

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Glioblastoma (GBM) is the most aggressive cancer originating in the brain, but unfortunately combination treatments with resection, radiation, and chemotherapy are relatively ineffective. Therefore, novel methods of adjuvant therapy are critically needed. Cyclotides are plant-derived circular peptides that chemosensitize drug-resistant breast cancer to doxorubicin. We analyzed naturally occurring and synthetic cyclotides (Cycloviolacin O3, Cycloviolacin O19, natural Kalata B1, synthetic Kalata B1, and Vitri E) alone and in co-exposure treatments with the drug temozolomide (TMZ) in human glioblastoma cells. The cyclotides were identified by UPLC-PDA and HPLC-UV. The synthetic Kalata B1 sequence was verified with orbitrap LC-MS, and structural confirmation was provided by NMR spectroscopy. The cyclotides displayed dose-dependent cytotoxicity (IC₅₀ values 2.4–21.1 µM) both alone and as chemosensitizers of U-87 MG and T 98 cells to TMZ. In fact, a 16-fold lower concentration of TMZ (100 µM) was needed for significant cytotoxicity in U-87 MG cells co-exposed to synthetic Kalata B (0.5 µM). Similarly, a 15-fold lower concentration of TMZ (75 µM) was required for a significant reduction in cell viability in T 98 cells co-exposed to synthetic Kalata B1 (0.25 µM). Kalata B1 remained stable in human serum stability assays. The data support the assertion that cyclotides may chemosensitize glioblastoma cells to TMZ.